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1、儿童咳嗽变异性哮喘(CVA) 的诊治,郝创利 苏州大学附属儿童医院 呼吸科,1,儿童CVA定义、临床特征及其流行病学 CVA的发病机制 CVA的诊断 CVA的治疗 CVA的预后,主要内容,2,CVA的定义,支气管哮喘防治指南(2016年版).中华结核和呼吸杂志. 2016, 39(9): 1-24.,CVA是一种不典型哮喘： 咳嗽作为唯一或主要症状 无喘息、气急等典型哮喘的症状或体征 同时具备可变气流受限客观检查中的任一条 除外其他疾病所引起的咳嗽,3,儿童CVA的临床特征,(1)持续咳嗽4周，通常为干咳，常在夜间和(或)清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药
2、物治疗无效； (三咳征) (2)支气管舒张剂诊断性治疗咳嗽症状明显缓解； (3)肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性； (4)有过敏性疾病病史，以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性可辅助诊断； (5)除外其他疾病引起的慢性咳嗽,中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订). 中华儿科杂志. 2014, 52(3): 184-188.,4,第三次城市儿童哮喘流行病学调查显示： 我国儿童CVA患病率为0.29%,第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志. 2013, 51(10): 729-735.,我国城市城区014岁儿童哮喘总患病率为3.02%(95%CI: 2.97
3、-3.06)，典型哮喘患病率为2.72%(95%CI: 2.68-2.77)，咳嗽变异性哮喘患病率为0.29%(95%CI: 0.28-0.31),5,CVA是我国儿童慢性咳嗽最常见的原因,我国“儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究”发现： 咳嗽变异性哮喘(CVA)、上气道咳嗽综合征(UACS)、呼吸道感染和感染后咳嗽(PIC)分别占我国儿童慢性咳嗽病因构成前3位,且CVA在3-6岁年龄组最常见,中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究. 中华儿科杂志. 2012, 50(2): 83-92,6,慢性咳嗽病因研究: 国内外差异大、儿童与成人差异大,儿童研究,成人研究,1. Cash H, et al.
4、 JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 May 1; 141(5): 417-23. 2. Khoshoo V, et al. Chest. 2009 Sep; 136(3): 811-5. 3. Usta Guc B, et al. Clin Respir J. 2014 Jul;8(3):330-7. 4. Chang AB, et al. Chest. 2012 Oct;142(4):943-50. 5. Zhong N, et al. Chest. 2013 Mar;143(3):613-20.,7,儿童CVA定义、临床特征及其流行病学 CVA的发
5、病机制 CVA的诊断 CVA的治疗 CVA的预后,主要内容,8,CVA的发病机制,与典型哮喘相似，CVA同样具有气道高反应性、气道炎症细胞浸润和气道重塑等特征1-2 CVA患者的痰液、支气管肺泡罐洗液和支气管黏膜均有嗜酸性粒细胞浸润的证据，且嗜酸性粒细胞的浸润程度与CVA的严重程度相关1-4 研究发现，除了嗜酸性粒细胞外，中性粒细胞也参与CVA的发病5,1. Niimi A, et al. Lancet. 2000 Aug 12;356(9229):564-5. 2. Niimi A, et al. J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):565-70.
6、 3. Fujimura M, et al. J Asthma. 1997;34(2):119-26. 4. Niimi A, et al. Eur Respir J. 1998 May;11(5):1064-9. 5. Matsuoka H, et al. Chest. 2010 Dec;138(6):1418-25.,9,CVA的炎症亚型,Matsuoka等通过痰EOS以及NEU细胞计数法，将98例未使用激素治疗的CVA成人患者分成了四个不同的炎症亚型,Matsuoka H, et al. Chest. 2010 Dec;138(6):1418-25.,10,CVA的气道高反应性： 以轻度
7、和极轻度为主,于兴梅，郝创利等.中华医学杂志. 2014, 94(16): 1215-1218,CVA患儿不同随访时间AHR严重程度分级例(%),11,“典型哮喘” vs. CVA vs.“嗜酸粒细胞性支气管炎”,Cough sensitivity (C5)：激发气道咳嗽5次的辣椒素剂量,Lougheed MD, et al. Lung(2012) 190: 17-22,12,CVA患者相比健康人 MCh激发支气管收缩后的咳嗽反应明显增强,轻度支气管收缩 (PC35-PEF40),重度支气管收缩 (PC20-FEV1),即使是轻度的支气管收缩，CVA患者相比正常人的咳嗽反应均明显增强,Ohku
8、ra N, et al. Respirology(2012) 17: 964-968,13,CVA与“典型哮喘” 相比 深吸气时，支气管保护效应有所不同,深吸气时，支气管是否具有保护效应也许是典型哮喘和CVA病理机制之间最根本的不同,Lougheed MD, et al. Lung(2012) 190: 17-22,14,儿童CVA定义、临床特征及其流行病学 CVA的发病机制 CVA的诊断 CVA的治疗 CVA的预后,主要内容,15,儿童CVA的临床诊断：具有一定困难,全国儿童哮喘流行病学调查显示1： 确诊CVA患儿中，仅56.8%的患儿既往诊断正确 全国儿童慢性咳嗽多中心研究显示2： CVA
9、患儿在纳入研究半个月后的首次随访时，其诊断修正率为6.73% 由于缺乏客观的诊断指标，临床往往存在诊断过度或误诊的情况,重视儿童CVA的早期诊断,第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志. 2013, 51(10): 729-7351,中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究. 中华儿科杂志. 2012, 50(2): 83-922,16,专家论点：如何实现CVA的早期诊断,病史 咳嗽的时相、发作季节以及过敏等 支气管扩张剂的治疗反应,Zhang B. J Thorac Dis. 2014 Oct;6(Suppl 7):S762-3.,17,干咳对CVA患儿的诊断价值,干咳对CVA诊断的灵
10、敏度高 (82.4%)，特异度相对低(48.0),于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014,18,夜咳对CVA患儿的诊断价值,夜咳对CVA诊断的灵敏度相对低 (64.7%)，但特异度高(85.4),于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014,19,CVA诊断指标评价,1. GINA 2014. 2. 于兴梅, 郝创利等. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(1)55-58. 3. Kim CK, et al. Clin Exp Allergy, 2003,33(10): 1409-1414.,20,AHR和痰EOS在不同慢性咳嗽病因的阳
11、性率,于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014,21,痰EOS增多可以提示CVA的诊断,PD20.FEV1：FEV1下降20%时气道激发组胺累积量；VAS评分：视觉模拟评分。以P0.05差异有统计学意义,于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014,22,一篇Meta分析：FENO在慢性咳嗽的成人患者中识别CVA和/或EB的诊断价值,J Allergy Clin Immunol. 2017 Jan 11. pii: S0091-6749(17)30006-4.,FENO在慢性咳嗽的成人患者中识别CVA具有中等的诊断价值 FENO诊断CVA，特
12、异度比灵敏度高，且更稳定（ Suitable as arule intest）,23,FENO在儿童CVA与其他慢性咳嗽病因比较,FENO水平 （bbp）,CVA,CVA+ UACS,UACS,其他,对照,分组,有同字母表示两组之间没有统计学意义（p0.05），不含相同字母的比较差异均P 0.05,朱海艳, 郝创利等. 中华结核和呼吸杂志. 2015, 38(5): 352-355.,24,FENO从慢性咳嗽中诊断儿童CVA的ROC曲线,朱海艳, 郝创利等. 中华结核和呼吸杂志. 2015, 38(5): 352-355.,25,儿童CVA的诊断标准： 儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年
13、版),儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版). 中华儿科杂志. 2016, 54(3): 167-181.,1咳嗽持续4周，常在运动、夜间和(或)凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息；2临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；3抗哮喘药物诊断性治疗有效；4排除其他原因引起的慢性咳嗽；5支气管激发试验阳性和(或)PEF日间变异率(连续监测2周)13%；6个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性。 以上第14项为诊断基本条件,26,成人CVA的诊断标准： 咳嗽的诊断与治疗指南(2015年版),1慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；2支气管激发试验阳性，或PEF平均变异率10
14、%，或支气管舒张试验阳性；3抗哮喘治疗有效。,咳嗽的诊断与治疗指南(2015年版). 中华结核和呼吸杂志. 2016, 39(5): 323-354.,注：支气管舒张剂治疗有效是CVA的一个重要临床特征，但 仍有部分(约30)哮喘患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳 不建议将支气管舒张剂治疗有效作为一条诊断标准,28,CVA可能存在： 支气管扩张剂有效和无效两种亚型,支气管扩张剂治疗有效和无效CVA比较研究：,邱忠民等. 同济大学学报. 2011, 32(1): 95-100.,气道炎症导致的支气管收缩程度可能是决定支气管扩张剂疗效的重要因素,两组诱导痰上清液中炎性介质水平比较：,*与有效组相比
15、，P0.05；PGD2：前列腺素D2；ECP：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,29,Fujimura M, et al. Rinsho Byori. 2014 May;62(5):464-70.,“抗哮喘药物”诊断性治疗面临的问题是：,未来，应建立CVA的病理生理的诊断流程,30,儿童CVA定义、临床特征及其流行病学 CVA的发病机制 CVA的诊断 CVA的治疗 CVA的预后,主要内容,31,权威指南 CVA的治疗原则与典型哮喘相似,1. 中华儿科杂志, 2014, 52(3):184-188. 2. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(5): 323-353. 3. 中华儿科杂志, 2016,
16、54(3): 167-181. 4. Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):260S-283S. 5. Thorax. 2008 Apr;63 Suppl 3:iii1-iii15.,32,儿童CVA的药物治疗策略,美国胸内科医师学会(ACCP)关于CVA的临床医疗准则1建议：,CVA的初始治疗应首选吸入支气管舒张剂和吸入糖皮质激素的方案。一般吸入治疗1周即可改善咳嗽症状。如治疗2周后，咳嗽症状仍未得到控制，应重新评估诊断及病情。ICS治疗完全缓解CVA的咳嗽症状可能需要数周，部分患者甚至需要8周以上。因此，CVA的ICS治疗疗程一般不短于6-8周。,英国胸科医师协会(BTS)2建议：,CVA首选吸入糖皮质激素，疗程一般为8-12周，也可采用口服激素治疗(如泼尼松1-2mg/kg).,中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南3提出：,CVA治疗可予口服b2受体激动剂，作1-2周的诊断性治疗。如咳嗽症状缓解，则有助
