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1、抗心律失常药,Antiarrhythmic Agents,窦房结 心房肌 优势传导通路 （0.4m/s， 0.06S） 房室交界 （0.02m/s，0.1S） 左、右心房 房室束 左、右束支（2m/s ） 普肯野纤维网 （4m/s） 左、右心室（1m/s， 0.06S）,QRS： 0相 J点： 1相 S-T段： 2相 T波： 3相 T波下一个兴 奋开始：4相 Q-T间期：APD,普肯耶细胞动作电位时程中的主要参与电流,心脏的电生理学基础,一、正常心肌电生理：非自律细胞,静息电位(RP): K+外流 动作电位(AP): 0相：Na+内流 膜反应性、传导性 1相：短暂K+外流、Cl-内流 2相：C
2、a2+、Na+内流；K+外流 3相： K+外流 4相：静息期（自动去极化期）,一、正常心肌电生理,膜反应性（membrane responsiveness）：心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应，即刺激所诱发0期上升最大速度（Vmax）与膜电位水平之间的关系。 有效不应期（effective refractory period, ERP）：心脏去极后，必须复极到-60mV，受到刺激能发生传播性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称为有效不应期,一、正常心肌电生理：自律细胞,快反应自律细胞：心房传导组织、房室束及浦肯野纤维 （Na+内流），静息电位高（-80 -95mV），除极
3、速度快，振幅大，传导速度也快 慢反应自律细胞：窦房结及房室结（Ca2+内流）， 静息电位低（-50 -70mV），0相除极速度慢，振幅小，传导速度也慢,4相舒张期自动去极化的速度（即4相坡度） 最大舒张电位（MDP）的大小 阈电位（TP）水平的高低4相坡度（变陡）MDP变小（负值减少） 自律性升高 TP水平下移（负值增大）,影响自律性的因素,二、心律失常发生机制,正常节律,房性心律失常,室性心律失常,二、心律失常发生机制,冲动形成障碍：正常自律机制改变 ；异常自律机制形成 4相自动去极化速率加快； 阈电位水平下降； 最大舒张电位水平上移 非自律细胞 RP 减小到60 mV以下，也会出现异常自律
4、性，向周围组织扩布发生心律失常。（心梗、缺血、缺氧）,二、心律失常发生机制,触发活动（triggered activity）：在一个动作电位去极后引发的频率快、振幅小的振荡电位，膜电位不稳定，容易达到阈电位，引起期前兴奋。 早后去极（early afterdepolarization，EAD） 迟后去极（delayed afterdepolarization，DAD）,早后去极,心肌尚未完全复极时出现的去极，常见于2、3相复极中，因膜电位不稳定而产生的振荡性去极。 诱发早后去极的因素有药物、复极相延迟(胞外低钾)、Ca2+内流等。,迟后去极,发生在动作电位完全复极后的舒张早期。诱发迟后除极因素
5、有强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙及低钾、心率过速等。,二、心律失常发生机制,冲动传导障碍-折返激动（reentry） 是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，称为折返激动，是引起快速型心律失常的重要机制之一。 心肌病变部位发生单向传导阻滞 有效不应期缩短、心肌组织存在环形通路 并行心律：冲动形成合并传导障碍,折返激动（reentry）发生机制,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,三、抗心律失常药基本电生理作用,降低自律性 抑制Ca2+、Na+内流，降低4相自动去极化斜率 促进外流，增大最大舒张电位 减少早后去极与迟后去极，防止触发活动产生 减少早后除极：促进外流
6、，缩短APD；抑制Ca2+内流 减少迟后除极：抑制Ca2+、Na+内流，,三、抗心律失常药基本电生理作用,改变膜反应性而改变传导性 增强膜反应性，改善传导，取消单向传导阻滞，终止折返 减弱膜反应性，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返 改变ERP和APD 延长ERP和APD，消除折返（绝对延长ERP） 缩短ERP和APD，但APD缩短更明显（相对延长ERP） 使临近细胞的ERP趋于一致，防止或消除折返发生,四、抗心律失常药物分类,a类 适度阻滞钠通道，延长复极过程，延长ERP更明显，代表药：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。 b类 轻度阻滞钠通道，降低自律性，缩短或不影响APD。代表药：利多卡
7、因、苯妥英钠、美西律。 c类 明显阻滞钠通道，代表药：普罗帕酮、氟卡尼、莫雷西嗪,类：钠通道阻滞药,Na+ 通道,四、抗心律失常药物分类,类：肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔 类：延长动作电位时程和有效不应期的药物 胺碘酮、溴苄铵、索他洛尔 类：钙通道阻滞药 维拉帕米、地尔硫卓,一、类-钠通道阻滞药 （一） A类 对离子影响：中等程度抑制Na+通道，不同程度抑制K+通道 电生理影响： Na+内流 0相Vmax 传导性消除折返 相自动除极速率 自律性 K+外流 3相复极过程 ERP, APD 消除折返,常用抗心律失常药,奎尼丁（quinidine）,药理作用：
8、阻滞Na+通道及延迟整流K+（IKr）通道，较高浓度阻滞L-Ca2+通道。阻断M受体 降低自律性： 减慢4相Na+内流 （心房肌、心室肌、普肯耶纤维） 阻断M受体增强窦房结自律性。但当窦房结功能不全时，则呈现明显的抑制作用。 延长ERP及APD，使ERP均一化，消除折返： 抑制心房肌、心室肌、普肯耶纤维3期K+外流 阻断M受体延长心房肌ERP,奎尼丁,减慢传导速度：减慢0相Na+内流，消除折返 抑制Na内流 降低心房肌、心室肌、普肯耶纤维动作电位振幅、减慢去极化速率 抗胆碱作用房室结传导，可能出现心室率加快，所以在应用奎尼丁前先服用洋地黄类药物，抑制房室结，以防止心室率加快。 抗胆碱作用、受体
9、阻断作用 对心电图的影响 ：使Q-T间期和QRS波加宽，如果QRS波增宽50，应当减少剂量。,奎尼丁,体内过程 口服生物利用度为72%87%。 血浆蛋白结合率约80%，心肌中浓度高。 有效血药浓度为36g /ml，超过8g /ml已引起毒性反应。 肝脏P450羟基化代谢。经肾排泄。t1/2为57小时,奎尼丁,临床应用： 适用于各种快速型室上性和室性心律失常。 常用于治疗房扑、房颤。 治疗房颤时，多合用地高辛，防止心室率加快。奎尼丁能降低地高辛肾清除率，应减少地高辛用量。,奎尼丁,不良反应：安全范围小 心脏毒性：房室及室内传导阻滞；室性心动过速和心室纤颤，尖端扭转型室性心动过速。静脉注射乳酸钠和
10、碳酸氢钠，减轻毒性。 奎尼丁晕厥：严重不良反应，发作时患者意识突然丧失，伴有四肢抽搐，呼吸停止，出现阵发性心动过速，甚至室颤而死。 低血压：阻断肾上腺素受体，扩张血管，并且抑制心肌收缩力，因此使血压降低。,尖端扭转室速（torsades de pointes，TDP）,奎尼丁,不良反应： 栓塞：见于房颤患者经奎尼丁治疗恢复窦性心律后 金鸡纳反应(chichonic reaction)：长时间用药，轻者出现耳鸣、听力减退、视力模糊、胃肠不适，严重者出现复视、神志不清、谵妄、精神失常。 其他： 常见有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。长期用药可引起血小板减少、出血症状。,普鲁卡因胺（procainam
11、ide）,作用相似但较弱，无明显受体阻断、抗胆碱及降低心肌收缩力作用。 降低普肯耶纤维自律性；延长心房肌传导系统、普肯野纤维APD和ERP；减慢房室结、普肯耶纤维、心室肌的传导性 口服吸收迅速，在肝脏乙酰化代谢灭活，存在快慢两种类型，慢者可引起狼疮综合征。,普鲁卡因胺（procainamide）,临床应用：广谱，以抑制房室结以下传导为主 房性早搏、心动过速、房颤，疗效不如奎尼丁 室性早搏、室性心动过速，疗效优于奎尼丁 急性心肌梗死所致的室性心律失常 不良反应： 低血压，室速、室颤、房室传导阻滞；长期应用可引起“红斑狼疮样反应”，故用药以不超过1月为宜。,丙吡胺（disopyramide）,广谱
12、抗心律失常药， 对心肌电生理的作用与奎尼丁类似，但抗胆碱作用更强。 应用： 心房扑动、心房纤颤，疗效不如奎尼丁 室上性心动过速无传导阻滞者、单源或多源室性早搏、室性心动过速和急性心梗时产生的室性心律失常 防止心肌梗死引起的猝死。 青光眼、前列腺肥大及 、度房室传导阻滞病人禁用此药。肝、肾功能不全者慎用此药。,对离子影响：轻度抑制Na+通道，促进K+外流 电生理影响： Na+内流 0相Vmax 传导性消除折返 相除极速率 自律性 2相复极加快 K+外流 3相复极加快 ERP, APD 4相MDP水平下降自律性 0相Vmax 传导,（二） B类,利多卡因（lidocaine）,药理作用 降低自律性
13、: 抑制Na+内流，促进K+外流。 选择性作用于普肯耶纤维。对于心肌缺氧和儿茶酚胺导致普肯耶纤维的自律性升高所引起的心律失常，应用此药有效 对正常窦房结无明显作用，中毒剂量或窦房结功能不全时，呈现抑制作用 缩短APD及相对延长ERP：对心房肌和心室肌影响不明显，抑制普肯耶纤维2相Na+内流，APD时程缩短，相对延长ERP,利多卡因（lidocaine）,药理作用 对传导性的影响： 缺血区普肯耶纤维，抑制Na+内流，减慢传导，单向阻滞 双向阻滞 细胞外低血钾时，利多卡因可促进3期K+外流，引起超极化而改善传导 对正常心肌影响小,利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD 比值的影响,利多卡因,体
14、内过程 口服无效，首关消除明显。 常静脉给药，作用维持时间较短（10-20min）。 临床应用：窄谱 主要用于室性心律失常，对开胸手术、强心苷中毒和急性心肌梗死的室性心律失常有效。 急性心肌梗死室性心律失常的首选药物。 对室上性心律失常效果较差。,利多卡因,不良反应 CNS：静脉滴注过快，可出现思睡、头痛、视力模糊、感觉异常、肌肉抽搐、癫痫状态、呼吸停止 血压下降、心率减慢、窦性停搏。 、度房室传导阻滞者禁用。,苯妥英钠（phenytoin sodium）,药理作用 缩短房室结、普肯耶纤维APD和ERP，相对延长ERP。 降低自律性： 促进K+外流，降低普肯耶纤维4期去极化斜度，降低其自律性。
15、 与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极,苯妥英钠,药理作用 传导性：与用药剂量和血钾水平有关。 血钾正常时，减慢心房肌0期去极化速度 细胞外低血钾时，增加心房肌0期去极化速度 对窦房结传导性无明显作用 增加房室结0期去极化速度，加快传导（可对抗强心苷中毒时的房室结传导减慢）,苯妥英钠,临床应用 主要用于治疗室性心律失常，对强心苷中毒引起的快速型室性和室上性心律失常（室上性心动过速、房扑、房颤）均有效（首选）。 心肌梗死、心脏手术、心导管术等所引发的室性心律失常。,美西律 （mexiletine，慢心律，脉律定）,口服有效，作用维持时间较久。 临床应用与利多卡因相同，
16、用于室性心律失常，特别对心肌梗死后急性室性心律失常有效。 不良反应与剂量相关，可出现胃肠道反应，心脏抑制现象，头痛、眩晕、震颤、共济失调。,明显阻滞Na+通道 Na+内流 0相Vmax 传导性消除折返 抑制4相Na+内流，降低自律性。 普罗帕酮 氟卡尼 莫雷西嗪,（三） C类,普罗帕酮（propafenone ，心律平 ）,药理作用及临床应用 作用于快钠通道，抑制Na+内流，减慢心房肌、心室肌、普肯耶纤维的0期去极速度，减慢传导。 延长APD和ERP，延长ERP的程度弱于减慢传导的程度，易形成折返而致心律失常 轻度的受体阻断作用和钙通道阻滞作用。 广谱，对室上性和室性心律失常有效。仅用于危及生命的心律失常。 不良反应 常见消化道反应，房室传导阻滞，低血压、心功能不全、粒细胞减少、红斑狼疮综合征,二、类 肾上腺素受体阻断药,普萘洛
