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1、维生素D及其类似物临床应用共识 骨质疏松和骨矿盐疾病分会,20世纪初研究发现维生素D，其与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联不断发现。 维生素D及其类似物的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。 维生素D缺乏和营养不良仍普遍存在，全球约超过10亿人血清25羟维生素D水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30g/L水平。 1,25双羟维生素D是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用。 维生素D在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注。,维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用
2、 维生素D临床应用 维生素D的安全性,维生素D是什么？,维生素D属于脂溶性维生素，又是一种内分泌激素，基本化学结构是胆固醇； 维生素D主要由人体皮肤经紫外线照射后合成，少部分从食物(深海鱼、蛋黄等)或补充品中摄入，因此又称“阳光维生素”； 维生素D的主要形式： 1.主要形式是维生素D2（麦角固醇）与维生素D3（胆骨化醇）。 2.在体内有25(OH)D（储存形式）和1,25(OH)2D两种形式。,维生素D的经典生理功能：,1.调节钙磷代谢，有利于骨骼矿化； 促进肠道对钙、磷的吸收 促进肾小管内钙重吸收 2.直接作用于成骨细胞，并通过其 间接作用于破骨细胞，从而影响骨 形成和骨吸收，并维持骨组织与
3、血 液循环中钙、磷的平衡。,维生素D的非经典生理功能：,通过分布在组织细胞中的VDR，发挥作用： 抑制细胞增殖 刺激细胞分化 抑制血管生成 刺激胰岛素合成 抑制肾素合成 刺激巨噬细胞内抑菌肽合成 抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等。,维生素D多系统调节的生理功能：,维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用 维生素D临床应用 维生素D的安全性,Vitamin D 参考范围: 正常人群参考值,0,20,40,60,80,总Vitamin D 测定 (g/L),100,严重不足：30 g/L,更多的专家共识认为维持基本健康所
4、需 的维生素D浓度应30g/L（75nmol/L）！,人体维生素D缺乏的主要因素,日光照射不足（季节、纬度、海拔、着装） 膳食摄入不足 需要的量增高 自身合成速度下降 患疾病的影响 其他因素：年龄、 肤色、空气污染、 肥胖、药物。,维生素D受到重视的关键原因,维生素D即是维生素，又是内分泌激素； 在全身各组织器官表面发现维生素D的受体； 在健康人群和相应的患病人群中都发现维生素D缺乏的现象。,维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）,特殊人群：妊娠和哺乳期女性 有跌倒史和/或有非创伤性骨折史的老年人 缺乏日照的人群（室内工作、夜间工作） 肥胖儿童和成人（BMI30kg/m2） 接受减重
5、手术的人群,维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）,疾病状态：佝偻病、骨软化症、骨质疏松 甲状旁腺功能亢进症 慢性肾脏病 肝功能衰竭 小肠吸收不良这种综合症 急慢性腹泻、脂肪泻 炎症反应性肠病 淋巴瘤 形成肉芽肿的疾病：结节病、结核病、艾滋病等,维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）,某些药物：抗癫痫药物：苯妥英钠、苯巴比妥等。 糖皮质激素：泼尼松等 抗结核药：利福平等 唑类抗真菌药：酮康唑等 某些调脂药物：考来烯胺（消胆胺）等。,维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用 维生素D临床应用 维生素D的安全性
6、,1.佝偻病 / 骨软化症,生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病。 儿童期称为佝偻病，表现为：方颅、手脚镯征、肋骨串珠、严重时出现鸡胸、O型腿或X型腿，生长缓慢。 成人后称为骨软化症，早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、行走困难，严重者出现四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱等处的病理性骨折，身高变矮，甚至卧床不起。,2.维生素D缺乏性佝偻病 / 骨软骨病,又称营养性佝偻病，主因是患者缺乏日照导致皮肤维生素D合成不足，其他原因有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良。 血25OHD10g/L时可引起维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症。 1,25（OH）2D相对不足时，肠道钙吸收减少，血钙偏低，
7、刺激甲状旁腺分泌，从而增加肠钙吸收及肾小管对钙重吸收，但升高的甲状旁腺激素抑制了肾小管对磷的重吸收，使血磷下降，骨骼矿化不良。,3.维生素D代谢异常致佝偻病 / 骨软化症,1-羟化酶缺陷：常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良，另可见于假性维生素D缺乏性佝偻病型（PDDR型），亦称维生素D依赖性佝偻病型（VDDR型）,为常染色体隐性遗传性疾病。编码1-羟化酶的CYP27B1基因突变，使酶功能缺陷，致1,25（OH）2D合成减少。出现低钙血症、继发性甲旁亢、轻微低磷血症。血清1,25（OH）2D显著降低是特征性生化改变，活性维生素D治疗良效。 25-羟化酶缺乏：主要见于严重的肝功能损伤、药物诱导
8、25-羟化酶和遗传学25-羟化酶缺乏，使25OHD生成障碍，导致佝偻病/骨软化症。,4.维生素D作用异常致佝偻病 / 骨软化症,维生素D依赖性佝偻病型（VDDR型），又称遗传性维生素D抵抗性佝偻病，为常染色体隐性遗传疾病，因编码维生素D受体的VDR基因突变，导致1,25（OH）2D不能发挥正常的生理作用。血液中1,25（OH）2D显著升高，约有2/3患者并发秃发。,5.低血磷性佝偻病 / 骨软化症的维生素D代谢异常,与成纤维细胞生长因子23（FGF23）有关，包括遗传性低血磷性佝偻病和肿瘤相关的骨软化症 血循环中高水平的FGF23抑制肾小管钠磷共转运蛋白的表达和功能，使尿磷排出增加，血磷下降。
9、 同时FGF23抑制1-羟化酶的合成与活性，使血1,25（OH）2D水平不适当降低，肠道钙磷吸收减少，加重低磷血症，导致矿化障碍，发生佝偻病 / 骨软化症。,维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用 维生素D临床应用 维生素D的安全性,1.骨质疏松症,骨质疏松症是以骨密度降低、骨组织微结构损伤，导致骨强度下降、骨折危险性增加为特征的全身性骨骼疾病。 随着年龄增加，骨质疏松骨折风险显著增加，同时以易伴少肌症，使患者的生活质量下降，甚至死亡风险增加。 骨质疏松症的发生，取决于年轻时获得的峰值骨量和中老年阶段的骨丢失速率。充足的维生
10、素D在青少年期促进骨骼构建于矿化，有助于获得较高的峰值骨量。此后，充足的维生素D能帮助维持正钙平衡，减少骨转移失衡和骨丢失加速。,2.维生素D在骨质疏松症中的作用,1,25（OH）2D是重要的钙调节激素之一，增加肠道及肾脏钙吸收，促进正钙平衡。 维生素D可通过升高血钙水平或直接作用于甲状旁腺，抑制甲状旁腺素分泌减少继发性甲旁亢发生，进而减轻后者引起的过度骨吸收。 维生素D通过结合于成骨细胞和骨细胞核的VDR，作用于维生素D反应元件，能调节多种基因表达，影响骨构建、重建和矿化。 维生素D还调节骨骼肌细胞的增生、分化、肌管的大小，对肌肉量与肌功能发挥重要作用。,3.维生素D治疗骨质疏松症,研究表明
11、：补充维生素D8001000IU/d，能够降低骨转换水平，减少骨丢失率，增加腰椎和髋部骨密度。 跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因，我国70岁以上人群，跌倒的发生率超过20%，每天补充7001000IU的维生素D，可明显降低老年人群跌倒发生。 Meta分析表明，维生素D及钙剂联合治疗能够降低老年人群骨折风险。 活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗中也发挥重要作用，能够改善肌肉功能和平衡能力，降低老年人跌倒风险。尤其适合老年患者或有肾脏疾病的患者。临床常用有阿法骨化醇和骨化三醇。,维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用 维生素D
12、临床应用 维生素D的安全性,1.维生素D与2性糖尿病,人群研究表明维生素D不足与T2DM发生率增加有关，维生素D缺乏是T2DM患病的潜在危险因素。 横断面研究提示在T2DM和代谢综合征人群中，维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛细胞功能具有独立相关性。25OHD浓度高者，空腹及糖负荷后2h血糖水平较低。 纵向队列研究和Meta分析均显示较高维生素D摄入与T2DM发生风险降低有关联性。 目前对于补充维生素D是否能降低或预防T2DM的发生并无肯定结果。,1.维生素D与2性糖尿病,有关维生素D糖调节机制包括： 通过直接激活VDR或通过干扰胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛素细胞的功能； 通
13、过增强胰岛素受体与胰岛素反应，改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运； 诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。 维生素D可通过间接调节钙稳态影响疾病的进展。 最新研究表明活性维生素D通过下丘脑旁核VDR，起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用。,2.维生素D与心血管疾病,心脏及血管平滑肌中表达VDR及1-羟化酶和24-羟化酶，维生素D可能通过影响和调节炎性反应细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用。 维生素D可通过抑制PTH（可降低脂肪分解）的分泌和增加钙（降低肝脏三酰甘油的形成和分泌）水平等途径改善血脂代谢。 低维生素D水平与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、心
14、力衰竭、卒中、心血管病死率和全因病死率等相关，是心血管疾病的独立危险因素。 补充维生素D对于血压、人群总体的全因病死率及心血管发病率和病死率的影响存在争议。,3.维生素D与肌力和跌倒,肌力下降是跌倒的诱因之一，研究发现补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险。 维生素D即可通过VDR调节靶基因的转录，直接促进肌细胞发育，又可通过快速跨膜通路促进钙离子内流，增强肌肉收缩功能，也可调节血钙和磷水平间接影响肌肉的功能。 观察性研究提示，严重维生素D缺乏者肌力下降，跌倒风险增加。 随机对照试验结果表明，适量补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险，尤其基础维生素D水平较低的人群，若同时补充钙剂效果显著。,
15、4.维生素D与免疫和肿瘤,1,25（OH）2D能够抑制T淋巴细胞的活化和增生，影响细胞因子的表达、诱导单核细胞的分化、增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞的成熟和分化。 动物实验显示1,25（OH）2D可预防T1DM、自身免疫性脑脊髓炎-多发性硬化的发生。 补充维生素D有助于缓解系统性红斑狼疮、炎性反应性肠病的病情。 动物实验和体外细胞培养表明1,25（OH）2D可促进细胞分化和抑制肿瘤细胞增生，且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性。 多个对结、直肠癌患者的观察性研究表明，血清25OHD水平与癌症发生率呈负相关。,维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软
16、化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用 维生素D临床应用 维生素D的安全性,1.维生素D缺乏,预防维生素D缺乏的一般措施：增加日照和富含维生素D的食物摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。 通常，春、夏和秋季11:0015:00将面部和双上臂暴露于阳光530min，每周3次即可达到预防目的。 缺乏日照时建议补充维生素D，维生素D2或维生素D3均可，二者在疗效和安全性方面无显著差别。,维生素D缺乏高危人群维生素D补充推荐,维生素D缺乏防治措施,建议妊娠和哺乳期妇女补充维生素D15002000IU/d，而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是100000IU/d； 建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药的至少需要同年龄段23倍的维生素D方能满足需要。 建议使用普通维生素D2或D3制剂。 不推荐单次超大剂量的用法。 不推
