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1、CRRT时抗生素药物剂量的调整,李维勤 南京大学医学院临床学院 南京军区南京总医院 全军普通外科研究所SICU,ICU中最常用的CRRT方法,持续静脉-静脉血液滤过(CVVH) 持续静脉-静脉血液透析(CVVHD) 持续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF),通过对流清除溶质,通过弥散梯度清除溶质 药物清除依赖透析液和血液的流速,通过对流和弥散梯度清除溶质 在超滤期间需要替代补充大量丧失的液体,CRRT时的药物清除,后稀释： 药物清除率（ml/min） =超滤率（ml/min）(1-蛋白结合率) 前稀释： 药物清除率（ml/min） =超滤率(1-蛋白结合率)血流量/血流量置换液流量,在重症病
2、人中因为多种因素的综合作用，使药物 的药代动力学变得十分复杂 这些因素包括： 药物因素 病人因素 CRRT机械因素,CRRT对药代动力学的影响因素,CRRT时对药代动力学的影响因素,一、药物因素,抗生素的组织渗透与结合力,抗生素的蛋白结合力,常见几种抗真菌药物分子量和血浆蛋白结合率,药 物 分子量 半衰期 血浆蛋白结合率 氟 康 唑 306.28 30h 11.5% 伊曲康唑 705.64 33h 99.8% 伏立康唑 349.30 6h 58.0% 卡泊芬净 1213.42 27h 97.0% 米卡芬静 1266 14h 99%,Molecular weight of some antimi
3、crobial agents,Sieving coefficients of some antimicrobial agents,二、病人因素,脓毒症,CRRT时对药代动力学的影响因素,三、CRRT机械因素,血液和透析液的流速,增加血液或透析液流速可以改变跨膜压和增加药物清除率,透析液的浓度,透析液的浓度也可影响血液滤过中的药物清除,透析膜孔的大小,膜孔大小与药物清除程度直接相关（孔膜大小常以筛系数表达） 与常规过滤不同，生物合成膜的孔径较大，能够清除分子量较大的药物,CRRT时对药代动力学的影响因素,成人危重患者接受持续肾脏替代疗法时的抗生素使用剂量,Robin L. Trotman, et
4、 al. Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966.,研究方法,通过全面回顾Medline文献，制定成人危重患者接受CRRT时常用抗生素的推荐剂量 对于无相关发表文献可查的药物，则采用已知的化学特性和其他临床资料（如分子量、蛋白结合力以及通过间歇性血透而去除）作出剂量推荐,剂量推荐的目的,维持药物浓度在目标MIC之上 根据药代动力学（时间依赖或浓度依赖
5、）制定理想的给药间隔 最大程度地降低因高浓度带来的毒性,针对耐药革兰阳性菌的抗生素 万古霉素,万古霉素的半衰期在肾功能不全患者中明显延长 半衰期延长，到达稳态的时间也可能较长 药物原药排泄率(E% ) 为7911,肾功能不全时就会有药物蓄积的潜在可能, 须调整药物的给药方案 内生肌酐清除率(CL cr) 是拟订给药方案的依据,万古霉素正常人血浆t1/2 为5 11 小时, 肾功能不全者可延长至2 9 天 对正常肾功能者通常12 小时给药1 次 轻度肾功能不全(CL cr 值为40 80m l/m in) 者72 小时给药一次 中度肾功能不全(CL cr 10m l/m in) 和重度肾功能不全
6、(CL cr 10m l/m in) 延长至240 小时万古霉素 口服不吸收, 由粪便排出, 无须调整剂量,CL cr = (140- 年龄) 体重/血肌酐浓度(umo l/L ) 0. 81 血肌酐浓度1mg/d l88. 4uLmo l/L 4 正常人肌酐清除率男性约为120m l/m in, 女性约为105m l/m in,M aderzo EG 提出DREM (doseing in renopathy by easy-to-use multipliers) 的简易算式,药物调整剂量= CL cr /CL cr (正常值以100 计) 正常剂量 或调整给药间隔时间为 100 /CL cr
7、(病人) 通常间隔时间,例某一患者, 年龄60 岁, 体重50kg, 血肌酐浓度为200Lmo l/L , 万古霉素滴注时剂量为1 2 克/日, 问该肾功能受损患者宜如何调整剂量?,CL cr (m l/m in) = (140- 60) 50/2000. 81 25m l/m in 万古霉素日剂量为1 2g, 则按式调整为0. 25 0. 5g/日 或给药间隔时间延长4 倍(48 小时给药0. 5 1g),CRRT时万古霉素剂量调整,万古霉素的蛋白结合率为55% CRRT却可以有效将其去除 万古霉素的负荷剂量为1520 mg/kg 万古霉素的维持剂量：,CVVH治疗 CVVHD或CVVHDF
8、治疗,500 mg q24h 1500 mg q48h 11.5 g q24h,建议通过检测血浆中万古霉素浓度，并根据监测结果调整药物剂量以获得理想的谷浓度,针对耐药革兰阳性菌的抗生素 万古霉素,万古霉素的理想谷浓度：,5 10 mg/L 10 15 mg/L 15 20 mg/L,适用于药物渗透理想的部位发生的感染，如：皮肤软组织感染或无并发症的菌血症,适用于依赖药物的被动扩散进入的体内无血管部位的感染，如：骨髓炎、心内膜炎或脑膜炎,指南推荐应用于治疗医疗相关性肺炎（HAP）,代谢：吗啉环的氧化 氨基乙氧基乙酸代谢物（A） 羟乙基氨基乙酸代谢物（B） 排泄： 非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率
9、的 65（肝脏50） 肾排泄： 30的药物以利奈唑胺的形式 40以代谢产物B 的形式 10以代谢产物A 的形式 肾脏清除率低，提示有肾小管网的重吸收 粪便中无利奈唑胺,. 斯沃说明书。,针对耐药革兰阳性菌的抗生素 Linezolid（利奈唑胺）,肾功能不全： 原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变 二种主要代谢产物有蓄积 且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加 透析： 利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除 3小时的透析期内，约 30的药物剂量可清除,利奈唑胺,. 斯沃说明书。,接受任何模式CVVH的病人，利奈唑胺都不需要调整剂量 这类病人体内的无活性利奈唑胺代谢产物分布和作用尚不清楚
10、接受CRRT的病人，若需延长利奈唑胺的使用需注意其对造血及神经系统的不良反应,针对耐药革兰阳性菌的抗生素 Linezolid（利奈唑胺）,无/有CRRT时的利奈唑胺血药浓度,血药浓度,时间/h,(mg/L),病人1,病人2,CRRT,无CRRT,病人3,病人4,王雪，西安医科大学一附院ICU,碳青霉烯类,亚胺培南 亚胺培南经肾脏刷状缘细胞膜上的脱氢肽酶-I代谢，而西司他丁可以抑制此酶的作用 当亚胺培南与西司他丁以固定剂量（泰能）联合使用，70%的亚胺培南以原形从尿中排出 在肾功能正常者中，两者的药代动力学特征相似；但肾功能不全时，两药都会有蓄积,碳青霉烯类,亚胺培南 CRRT时为了维持亚胺培南
11、的谷浓度在2 mg/L左右，推荐的剂量为500 mg q8h 在亚胺培南相对耐药（MIC，4 mg/L）的病例中，可能需要的剂量更高（500 mg q6h） 西司他丁在肝功能不全的病人中也会发生蓄积 缩短给药间隔时需注意避免因西司他丁蓄积而引起的不良 反应,亚胺培南不同滴注方式时的PK/PD，曲线下面积最大的是0.5g q8h,*ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2005, p. 24212428,绝大多数情况，CRRT时亚胺培南的剂量是足够的当细菌的MIC值高于8时，需考虑增加亚胺培南的剂量,*ANTIMICROBIAL AGENTS A
12、ND CHEMOTHERAPY, June 2005, p. 24212428,*泰能说明书,碳青霉烯类,美罗培南 美罗培南没有脱氢肽酶-I抑制剂 无论CRRT的模式如何，美罗培南1 g q12h的剂量能够提供合适的谷浓度（4 mg/L） 如果微生物对美罗培南高度敏感，500 mg q12h的较低剂量也适用,内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂,哌拉西林-他唑巴坦 哌拉西林能被所有的CRRT方法清除 在接受CRRT治疗时，他唑巴坦的蓄积浓度和哌拉西林的浓度相关, 哌拉西林选择最佳剂量时需要考虑其限制因素,对于目前市场上的三种-内酰胺酶抑制剂复合制剂（氨苄西林-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸和哌拉西林-
13、他唑巴坦）仅哌拉西林-他唑巴坦在接受CRRT的病人中有充分的临床资料,内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂,哌拉西林-他唑巴坦 接受CRRT治疗的病人，哌拉西林-他唑巴坦2 g/0.25 g q6h的剂量提供的谷浓度对多数敏感菌在绝大多数给药间歇中都能超过MIC,内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂,哌拉西林-他唑巴坦 对于接受CVVHD或CVVHDF的病人，在治疗相对耐药菌（如铜绿假单胞菌）时，可考虑增加剂量至3 g/0.375 g 对于接受CVVH治疗无残余肾功能的病人，在延长哌拉西林-他唑巴坦的治疗时，他唑巴坦是否蓄积及其毒性尚不明确,在上述患者中，建议单独改变哌拉西林的剂量以避免他唑巴坦蓄积引
14、起的潜在毒性,内酰胺类 头孢菌素和氨曲南,头孢唑林、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟和氨曲南,内酰胺类 头孢菌素和氨曲南,头孢唑林、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟和氨曲南,内酰胺类 头孢菌素,头孢吡肟,头孢吡肟 间断透析，在整个用药期间都维持治疗浓度，无需调整剂量 头孢吡肟肟对多数CVVH治疗者的适合剂量为1 g q12h 对CVVHD或CVVHDF治疗者的适合剂量可达2 g q12h,目前还没有关于头孢唑啉、头孢噻肟或氨曲南在CRRT中的研究 关于上述药物，它们的药代动力学和分子特征很相似，因此推荐剂量可以参考其他头孢菌素,内酰胺类 头孢菌素,氟喹诺酮类,ICU病人因氟喹诺酮在体内的分布发生变化，
15、清除率也减少，使优化剂量变得很难做到 CRRT的应用使药物剂量难以掌握 许多研究证实，CRRT对氟喹诺酮的清除很少,氟喹诺酮类 环丙沙星,药物说明书推荐在肌酐清除率30 mL/min的患者，环丙沙星的剂量为400 mg q.d. 接受CRRT治疗的危重患者中，600800 mg q.d.的剂量更佳 如果仅使用环丙沙星抗革兰阴性菌，特别是铜绿假单胞菌，需增大环丙沙星的剂量,许多证据表明，对于接受CAVHD治疗的重症病人，药物说明书提供的环丙沙星推荐剂量有时不能达到目标AUC:MIC值,氨基糖苷类,预估氨基糖苷类剂量的两个重要药代动力学参数：,分布容积,清除率,分布容积用以预估给药剂量,药物清除率
16、用以预估给药间隔,氨基糖苷类,分布容积对药物剂量的影响,目前的血滤器去除氨基糖苷类药物的速率： 相当于当肌酐清除率为10-40ml/min时的清除率 相当于氨基糖苷类半衰期为6-20h 典型的用药间隔为半衰期的3倍，即：18-60h 实际上多数接受CRRT治疗的病人，所以给药间隔可以为24h、36h和48h,氨基糖苷类,清除率对给药间隔的影响,氨基糖苷类,氟康唑,80%的氟康唑以原形经肾脏排泄，肾功能不全患者可发生蓄积 CVVHD和CVVHDF对氟康唑的清除良好，相当于甚至超过肾功能正常者 随着对唑类耐药念珠菌的出现，建议采用常规的药敏试验指导抗真菌药物的选择和使用,氟康唑,氟康唑的经验性治疗剂量为： 如果病原体不是克鲁念珠菌或光滑念珠菌，且氟康唑MIC8 mg/L,CVVHD或CVVHDF：800 mg q24h CVVH： 400 mg q24h,
