AD治疗新进展讲课讲稿

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1、AD治疗新进展,A D发病机制和谷氨酸假说,N,神经原缠结,炎性斑块,A42生成增加或清除减少,弥散斑块,A40,Tau,PHF-tau,改变的激酶/磷酸酶活性,神经元功能 异常和死亡,痴呆,AD 淀粉样蛋白瀑布反应假说,A42 寡聚和沉积,A 沉积,细胞外过程,细胞内过程,氧化应激慢性炎症,治疗,神经递质发生变化,兴奋性神经递质-谷氨酸,谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑皮层和海马锥体神经元 谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知 谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶质细胞。（70%神经元表达谷氨酸受体） 谷氨酸的过度激活引起神经毒性,Kandel ER, et a

2、l. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000,谷氨酸-谷氨酰胺循环,谷氨酸能锥体神经元,低背景噪音,星形胶质细胞,突触后锥体神经元,VGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporter),谷氨酸的作用,有利的作用 长时程增强 (LTP), NMDA and AMPA 信号传导 神经保护 (间接作用) 有害的作用 兴奋性毒性,Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000,AD患者的脑萎缩,AD的谷氨酸-谷氨酰胺循环,谷

3、氨酸能锥体神经元,星形胶质细胞,突触后锥体神经元,高背景噪音,谷氨酸,谷氨酰胺,NMDA受体,谷氨酸/谷氨酰胺转运体,VGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporter),大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量没有明显减少,0,20,40,60,80,100,120,GLT,GLAST,对照,AD,Relative expression (%),Data taken from Beckstrom et al, 1999,谷氨酸转运体,谷氨酸/门冬氨酸转运体,谷氨酸/谷氨酰胺 转运体,谷氨酸的再摄取功能,Values represent mean SD D-

4、aspartate uptake (fmol/mg prot/min)*p0.05; *p0.001 compared to non-AD, Students t-test,Procter et al, Acta Neuropath 1994; 88: 545-552,顶叶皮层的VGluT 1 98 (3): 939-950,小结,额、颞叶谷氨酸的重吸收功能降低 有选择性的VGluT（囊泡膜谷氨酸转运体 ）缺失 海马的NMDA受体数目减少- NMDA受体功能降低 A的病理改变和谷氨酸的兴奋性毒性作用,降低的信噪比，损伤认知功能 大脑皮层和海马的信号传递功能降低,谷氨酸能锥体神经元,星形胶质细胞

5、,突触后锥体神经元,美金刚治疗AD， 重建信噪比,美金刚可以恢复LTP,Stimulation (100 Hz),与其他 NMDA拮抗剂的区别,易倍申 (美金刚),易倍申是一个中等亲和力，非竞争性的NMDA受体拮抗剂 在病理条件下阻断NMDA受体，但允许生理激活 可以恢复 LTP ，使学习记忆正常进行 降低背景噪音，改善信噪比 防止Ca2+ 过度内流，保护神经元 易倍申是目前治疗阿尔茨海默病的一类新药，在NMDA 拮抗剂中，是目前第一个也是唯一的治疗中重度AD的药物,Parsons et al, Neuropharmacology 1999; 38: 735-767; Parsons et a

6、l, Neuropharmacology 2007; 53: 699-723,易倍申 使中重度AD患者全面获益 治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析 Evidence-based,6个安慰剂对照、持续6个月、门诊AD 患者的美金刚III期临床试验,美金刚治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析显示在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善,0.030.01,-0.12 -0.22, -0.01-0.13 -0.22, -0.03,790:670909:811,NPI OCLOCF,行为,0.00070.002,-0.18 -0.08, -0.28-0.15 -0.

7、06, -0.25,791:670933:842,ADCS-ADL23/19 OC LOCF,功能,0.00010.0001,-0.22 -0.11, -0.32-0.20 -0.11, -0.30,789:669930:838,CIBIC-Plus OC LOCF,总体,0.000010.00001,-0.26 -0.16, -0.37-0.28 -0.18, -0.37,778:664932:845,ADAS-Cog/SIB OC LOCF,认知,P-value,Standardised effect size 95% CI,NMEM:PBO,评分,主要指标,Dementia and Ge

8、riatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,认知指标的荟萃分析 (MMSE20, OC),ADAS-Cog/SIB, 24/28周 (OC) 中到重度 AD,SMD=standardised mean difference; CI=confidence interval,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,总体指标的荟萃分析 (MMSE20,OC),CIBIC-Plus, 24/28周 (OC) 中到重度 AD,SMD=standardised mean difference;

9、 标准化均数差值CI=confidence interval可信区间,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,日常功能指标的荟萃分析 （MMSE20,OC）,ADCS-ADL23/19, 24/28周 (OC) 中到重度 AD,SMD=standardised mean difference; 标准化均数差值CI=confidence interval可信区间,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,精神行为指标的荟萃分析(MMSE 20, OC)

10、,p=0.03,NPI, 24/28周 (OC) 中到重度 AD,SMD=standardised mean difference;标准化均数差值CI=confidence interval可信区间,安慰剂优势,美金刚优势,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,6项研究的荟萃分析总结 (MMSE20),对中度至重度的AD患者(MMSE 20)来说, 统计显示美金刚对总体、认知、功能和行为指标具有显著改善作用,易倍申有效控制痴呆症状对特殊症状的作用更能反映真实的临床体验, 使帮助医生及照料者锁定目标治疗结果,痴呆各项的总

11、体评分可以作为评价药物治疗AD的整体利益的指标 但对各单项症状治疗的评估更能明确一种药物区别于其他治疗方法的特点以及对AD治疗的特殊意义 了解药物对特殊症状的作用能帮助医生和照料者在真实的医疗实践中更好地锁定目标达到预期的治疗结果,对治疗AD特殊症状进行评估的意义,最令看护者严重困扰的AD症状（欧洲五国调研结果）,Georges. Poster at EFNS 2006; Alzheimer Europe, 2006,Mecocci et al. Poster presented at EFNS 2005,易倍申突出改善 语言、记忆、定向力等认知症状,SIB 单项分析 24/28周 (OC),

12、恶化,改善,*,*,*,*,*,*p0.05; *p0.01; *p0.001,*,美金刚 安慰剂,三项中度至重度研究的汇总分析,易倍申显著提高生活自理 能力 三项中度至重度研究的汇总分析,Doody et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2004,美金刚改善重度AD患者的日常功能(护理中心) D-test 单项分析（9403-Winblad, OC）,D-test 单项改善的AD患者比率, p0.05 MMSE 10,美金刚治疗患者28周后可3倍提高AD患者的独立性 Odds Ratio = 3.03 ； 95% CI = 1.38 ，6.66 照料者的看护时间

13、每月减少52小时,Odds Ratio(比值比)：3.03,易倍申增强患者的独立生活能力明显减少照料者看护的时间,P=0.006,Rive et al. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19 (5): 458464; Wimo, et al. Pharmacoeconomics 2003; 21 (5): 327340,易倍申对于中重度AD患者的特殊症状改善包括 认知：语言、记忆、定向力、应用能力和视空间感 功能：基本能力（自理能力、个人卫生） 复杂活动（交谈、看电视、包括爱好）,易倍申对AD患者认知、功能特殊症状疗效的小结,易倍申 - 管理AD的精神行为症状,内

14、容,AD患者行为问题的概述 病因 药物治疗,内容,AD患者行为问题的概述 病因 药物治疗,精神症状 幻觉 妄想 错认,情感症状 抑郁 淡漠 欣快 焦虑 脱抑制,行为症状 异常行为 易激惹 攻击性 激越 睡眠紊乱 刻板症 口部探索 进食紊乱 性欲亢进,AD的神经精神症状,AD不同阶段神经精神症状的发生率,1Mega et al, Neurology 1996; 46 (1): 130135; 2Gauthier et al, Int Psychogeriatr 2002; 14 (4): 389404,随着AD病情进展神经精神症状的发生率明显增高,精神行为症状对AD患者照料者的生活有很大影响,精

15、神行为症状是AD患者和照料者最难处理的问题 激越/攻击等行为症状是令照料者最苦恼的症状，也是把患者送到看护中心决定性因素 30%的AD患者被精神症状严重困扰、折磨 精神症状的困扰是和AD患者病情的严重程度、精神症状的发生率密切相关 看护者出现抑郁与AD患者的精神症状有关，尤其长期照顾有精神症状的患者的看护者更容易出现抑郁,Donaldson et al, 1997; Ballard et al, 1999,内容,AD患者行为问题的概述 病因 药物治疗,1、基因 2、神经递质的变化3、神经病理性损害,神经精神症状的病因,多种病原学因素,神经生理,心理,发病前人格对压力的反应,环境改变 看护者因素

16、,社会因素,Lawlor BA. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl. 3): 259261,1、如 ApoE 等,2、主要神经递质： Ach 、谷氨酸,3、神经纤维缠结（NFTs）,遗传因素与AD病理变化,从1987年至今已发现4个与AD基因相关的染色体，即第21，19，14和1号染色体。 1号、14号染色体编码的蛋白质为早老蛋白（PS-2，PS-1），它参与老年斑和神经纤维缠结的形成， 21号染色体编码的蛋白质为淀粉样前体蛋白（ APP），它参与老年斑的形成，从而促进老年性痴呆的病理损伤。 19号染色体编码的蛋白质为载脂蛋白E(ApoE),ApoE4可加速淀粉样蛋白的沉积及tau蛋白过度磷酸化。 17号染色体编码的蛋白质为tau蛋白