《胃癌多药耐药的研究现状修改2013.10.24》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胃癌多药耐药的研究现状修改2013.10.24（35页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、胃癌多药耐药的研究,主要内容,背景 胃癌多药耐药的相关机制,据统计，全球每年新发胃癌80余万例，占所有新发癌症的9%，仅次于肺癌、乳腺癌和肠癌，居第4位，每年有60余万人因胃癌死亡，居癌症死因的第2位 早期胃癌预后较好，5年生存率可达90%以上。而病变侵及肌层者，术后5年存活率则为40%-50%:病变侵及浆膜或以外，术后5年生存仅10%,国内的回顾性研究表明，我国大部分患者在诊断胃癌时已为进展期，早期胃癌的诊断率低于10%。 一旦发现周围侵犯或转移，手术往往为姑息性，化疗为主的综合治疗成为首选的治疗方案。 然而因肿瘤的原发或继发性耐药常常影响化疗效果，化疗的总有效率在20%-58%，晚期胃癌患
2、者中位生存时间不超过10个月。 因此肿瘤耐药成为临床最常见而又最难解决的问题之一。肿瘤耐药机制问题的研究任重而道远。,Web of Science： 主题=(cance*)主题=(multidug resista*)11956篇,Web of Science： 主题=(gastric cance*)and 主题=(multid*)or主题=(resist*) 2305篇,Web of Science： 主题=(gastric cance*)and 主题=(multid*)or主题=(resist*)1100篇（近五年）,耐药机制,基因介导,细胞因子介导,信号通路介导,肿瘤微环境,酶介导,蛋白介
3、导,P-gp、MRP、BCRP、LRP,启动和促进细胞凋亡的基因:Puma、Noxa、smac、Fas、Tcl-30、P53、micro-RNAs 抑制细胞凋亡的基因:Bcl-2、Survivin、Werners、 Adenovirus micro-RNAs,拓扑异构酶II GSH、tTG,缺氧、酸化,PTEN/PI3K/AKT、 MAPK信号通路、 PKC信号通路、 NO/cGMP/PKG/ERK,多数细胞毒制剂通过诱导凋亡来杀伤细胞治疗肿瘤，肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，细胞凋亡相关因子成为耐药的靶点，并可与其他途径共同介导，肿瘤MDR。,肿瘤多药耐药机制,COX2,胃癌相关
4、肿瘤多药耐药机制,细胞凋亡与MDR micro(mi)RNA与MDR microRNA、细胞凋亡与MDR,细胞凋亡与胃癌MDR,细胞凋亡是在基因调控制下的细胞自我消亡过程,肿瘤细胞可通过逃逸凋亡或拮抗凋亡获得生存，产生耐药。 启动和促进细胞凋亡的相关因子及信号通路 抑制细胞凋亡的相关因子及信号通路,细胞凋亡的相关基因、蛋白、信号通路,细胞凋亡相关基因、蛋白、信号通路,P53与胃癌MDR,野生型 P53,上调Bax 下调Bcl-2,Apoptosis,PIDD,CASP8,PIGs,fas,DRS,IGF-BP3,IGF,Scotin,PERP,CASP9,Cyc,上调Noxa、PUMA、P53
5、AIP,Bid,CASP3,ROS,PAG608,Sian,P53水平升高可抑制细胞生长，促细胞凋亡，增加化疗敏感性，反之，当P53自身降解，则对化疗药物产生耐药。 P53磷酸化可促使细胞G2/M期延迟继而产生细胞耐药，同时阻止MDM2与P53相互作用而导致P53降解，引起细胞耐药。 突变型P53基因促进耐药基因MDR1的表达，增加P-gp蛋白表达，导致耐药。 P53活化下游靶基因或失活对肿瘤产生耐药等机制 P53与其他基因协同作用如P73、Fas基因等共同作用调节肿瘤耐药。 目前在P53与胃癌MDR方面文献较少。,PI3K/Akt信号通路与胃癌MDR,PI3K /Akt(磷脂酰肌醇3激酶/蛋
6、白激酶B)信号传导通路是细胞生存的重要通路，在促进细胞生长、增殖、促进细胞运动、侵袭、抑制凋亡，促进血管生成，抵抗化疗和放疗方面均起重要作用。 PI3K/Akt信号通路主要是通过调控多个细胞凋亡相关家族蛋白如：BCL-2家族、Foxo家族、IAPs蛋白组等，发挥抗凋亡作用。,PI3K/Akt信号通路,在胃癌AGS细胞中上调PI3K/Akt的表达导致肿瘤耐药，提示PI3K/Akt通路可能通过改变P-gp、Bcl-2及Bax的表达而导致MDR； E3泛素连接酶Cbl-b，能够与PI3K的P85亚单位结合位点相互作用而抑制Akt的活力，促进耐药胃癌细胞凋亡，逆转耐药。 两项研究表明PI3K/Akt通
7、路上调致胃癌细胞耐药，如下调，可逆转耐药。,Nrf2/ARE信号通路与胃癌MDR,免疫染色结果显示,在所有类型的胃癌组织中,约44%观察到核内Nrf2的累积，正常胃癌组织中无表达。 Nrf2/ARE信号通路是肿瘤化学预防与肿瘤多药耐药的重要机制。,胃癌细胞中Nrf2/ARE信号通路与耐药的关系,GST MDR MRP MDR HO-1（血红素加氧酶） Bcl-2 和Bag-1表达延迟 MDR 激活HSP MDR1 或P-gp MDR Bcl-2 MDR,Nrf2/ARE信号通路参与胃癌耐药的机制,NF-B信号通路与胃癌MDR,转录因子核因子 ( Nuclear Factor-kappaB, N
8、F-rcB)在几乎所有动物细胞类型中都存在。 NF-B信号通路是最重要的细胞信号传导通路之一，在控制机体免疫功能、炎症、应激、分化、凋亡和细胞存活力一面发挥重要作用。 NF-B激活参与肿瘤发生、发展和耐药。,NF-B信号通路与胃癌MDR的机制,Bcl-x MDR MDR1/P-gp MDR 介导IAPS 抑制多种caspase的活性，从而阻断caspase 9 抗凋亡 MDR 活化hTERT（端粒酶） 抗凋亡 MDR ,Wnt信号通路与胃癌MDR,Wnt信号通路在漫长的进化中发展成为一个保守性很好的转导途径， 其起点为细胞膜，由分泌性信号蛋白Wnt，通过跨膜的受体蛋白，经由多种细胞内蛋白将信号
9、传至细胞核内。 它对细胞的增殖、分化、生存和调亡发挥着重要的作用。 Wnt途径并不是典型的直线型的结构，而是和其它细胞功能、信号传递过程相互交叉，形成网络，从而实现其对细胞功能的调节作用。 目前关于Wnt信号通路与胃癌MDR研究鲜有报道。,Notch信号通路与胃癌MDR,Notch信号通路对细胞的生长发育具有广泛影响，主要参与细胞的分化，生长，增殖和凋亡的调控，同样Notch信号通路在肿瘤的发生、发展、细胞凋亡以及耐药性的产生也发挥着关键性的作用。,Notch信号通路是抑制凋亡信号通路 Notch信号的活化可能上调凋亡抑制基因，包括Bcl-2, Bcl-XL和IAP家族成员survivin等抗
10、凋亡 Notch信号也可通过上调PI3K/AKT和EGFR信号途径，上调抗凋亡信号Bcl-2和Bcl-XL、转录因子NF-kB传导通路 , c-Myc和KLF4。,Bhattacharya等研究发现Notch信号途径的激活能够上调ABC转运蛋白的过度表达导致耐药; Yan等发现Notch信号途径相关基因的激活能够提高AML细胞的耐药性。 另外还有大量研究表明Notch信号途径参与肿瘤MDR的形成。 Notch信号途径可激活的信号途径包括PI3K/AKT,c-Myc和EGFR产生耐药。,Notch信号通路与胃癌MDR,miRNA是真核生物中一类长度约22个核苷酸的，参与基因转录后调控的非编码小分
11、子RNA。 1993年，Lee在研究线虫发育缺陷时用克隆的方法发现了lin-4，通过点突变首次得到一条长度为22个碱基的小分子非编码RNA。并发现它们虽然不具备编码蛋白的功能，但却具有调节编码基因Lin-14表达的强大功能。 研究证明miRNA在不同的恶性肿瘤组织中有其表达谱，提示多种miRNA分子通过沉默癌细胞生长相关的基因表达，参与癌细胞的生物程序的调控，间接起到促癌或抑癌的作用。 据推测，在人类基因组中应有超1000种miRNA。 目前研究证实miRNA可调控细胞增殖、凋亡、细胞粘附、血管生成等。,miRNA简介,micro(mi)RNA与胃癌MDR,miRNAs与胃癌的关系,miRNAs、细胞凋亡与胃癌MDR,miRNAs、细胞凋亡与胃癌MDR,小结,细胞抗凋亡是胃癌耐药的重要机制之一； miRNAs能通过调节细胞凋亡作用调控胃癌的MDR，不同的miRNA作用通路有交叉，也有差异； 胃癌的耐药机制非常复杂，往往是多因素综合作用的结果。进一步深入研究胃癌细胞的耐药机制，寻找有效低毒的耐药逆转剂，是解决胃癌治疗瓶颈的研究方向之一。,谢 谢！,
