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1、,中南大学湘雅医院心内科 杨天伦,胆固醇脂转运蛋白抑制剂（CETP-inhibitors）-冠心病治疗新武器？,cholesteryl ester transfer protein inhibitors -a new weapon of CHD treament？,胆固醇脂转运蛋白,胆固醇脂转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP) 肝脏分泌的一种疏水糖蛋白，人CETP的cDNA为476个氨基酸，相对分子质量为53 X 103，它在血浆中进行循环，主要与HDL相联合,主要作用是介导高密度脂蛋白（HDL)与低密度脂蛋白（LDL）之间的胆固醇酯（CE
2、）和甘油三脂（TG）的交流。,CETP作用示意图,CETP作用结果,CEPT ,HDL-ce ,HDL-apoA ,LDL/VLDL-ce ,促AS ,抗AS ,抗AS ,CETP-inhibitors作用结果,CEPT ,HDL-ce ,HDL-apoA ,LDL/VLDL-ce ,促AS ,抗AS ,抗AS ,由此胆固醇酯转运蛋白抑制剂（CETP-inhibitors） 应运而生了！ 人们期望它成为调脂治疗冠心病a new weapon,临床CETP-inhibitors,Torcetrapib （托切普、辉瑞公司） Dalcetrapib （达塞曲匹 、罗氏公司） Anacetrapib
3、（安塞曲匹、 默克公司） Evacetrapib（礼来公司）,Torcetrapib,Torcetrapib 托切普 辉瑞公司,ILLUMINATE 研究：Torcetrapib可显著升高HDL-C，降低LDL-C,At 12 months in patients who received torcetrapib, there was an increase of 72.1%in high-density lipoprotein cholesterol and a decrease of 24.9% in low-density lipoprotein cholesterol,经过12个月的t
4、orcetrapib联合阿托伐他汀治疗，相对于基线，受试者高密度脂蛋白上升72.1%，低密度脂蛋白下降24.9%,New England J Med，2007， 357: 2109-2122,15067名心血管高风险患者随机分组，给予阿托伐他汀或阿托伐他丁联合torcetrapib,New England J Med，2007， 357: 2109-2122,ILLUMINATE 研究：Torcetrapib可显著升高HDL-C，降低LDL-C，但是全因死亡率增高,Torcetrapib,New England J Med，2007， 357: 2109-2122,ILLUMINATE 研究：
5、Torcetrapib可显著升高HDL-C，降低LDL-C，但是心血管事件发生率增高,Torcetrapib,Torcetrapib,在ILLUMINATE 研究中观察到，受试者在接受torcetrapib治疗12个月后，收缩压增高5.4mmHg,血钾水平降低，血钠水平上升，考虑内源性皮质系统激活。 At 12 months in patients who received torcetrapib， compared with baseline (P0.001 for both comparisons), in additionto an increase of 5.4 mm Hg in sy
6、stolic blood pressure, a decrease in serum potassium, and increases in serum sodium,New England J Med，2007， 357: 2109-2122,CETP-inhibitors是不是能用于心血管疾病的治疗呢？升压作用来源于CETP被抑制还是与Torcetrapib分子特性相关？,Dalcetrapib,Dalcetrapib 达塞曲匹 罗氏公司,Dalcetrapib,动物实验：通过给予不同浓度Dalcetrapib与Torcetrapib ，两者对比发现Dalcetrapib没有血压升高问题,
7、British Journal of Pharmacology (2009), 158, 17631770,Dalcetrapib,在一项高剂量临床安全性与耐受性研究中：135名CAD患者随机分组，给予阿托伐他汀+placebo与阿托伐他汀+Dalcetrapib(900mg), Dalcetrapib组血压无明显升高,European Heart Journal (2010) 31, 480488,Dalcetrapib,Mean carotid total vessel area and percent increase in average carotid total vessel ar
8、ea (by MRI),与对照组相比，Dalcetrapib 组患者在服用了24 个月Dalcetrapib 后，MRI 检测的患者血管的动脉粥样硬化程度均得到不同程度的逆转,Lancet，2011，378: 1547-1559,130名冠心病高危患者，随机分为dalcetrapib组（64人，600mg/d）与placebo (66 patients),Dalcetrapib,罗氏公司开始了大规模的期临床实验：dal-OUTCOMES 15871 例近期有过急性冠脉综合征的患者，除接受最佳可用循证医疗之外，还接受600 mg/d 的dalcetrapib 或安慰剂治疗 实验结果：安慰剂组HD
9、L-C水平与基线相比增加了4%11%，dalcetrapib 组增加了31%40%，两组LDL水平无明显差异，没有降低心血管事件的风险,N Engl J Med 2012; 367:2089-2099,罗氏公司已于2012年5月宣布停止放弃dalcetrapib,Anacetrapib,Anacetrapib 安塞曲匹 默克公司,Anacetrapib,Anacetrapib 的期临床试验： 50列高LDL-C 血症的患者，患者呈现出剂量依赖性的升高HDL-C 和降低LDL-C 的效应，同时24 h动态血压监测显示: 服用Anacetrapib 组与对照组相比，血压无明显变化,Lancet，2
10、007，370:1907-1914,一项589 例高脂血症的患者临床研究，Anacetrapib 联合阿托伐他汀可使LDL-C水平较服药前降低70%，HDL-C 水平则上升一倍多。,American Heart Journal ，2009，157:352-360,Anacetrapib,小样本期临床研究：DEFINE 1 623 名冠心病为期18个月的研究，随机、双盲、安慰剂对照，分为Anacetrapib组（联合Anacetrapib100mg+他汀）与对照组（安慰剂+他汀） 24 周后，受试者血液中LDL-C水平从810 mg/L 降至450 mg/L（40%，P0.001），安慰剂组从8
11、20 mg/L 降至770 mg/L； HDL-C 水平从400 mg/L 升至1 010 mg/L（138%，P0.001），安慰剂组从400 mg/L 升至460 mg/L。 在主要安全性指标上，治疗组和安慰剂组无显著差异。,N Engl J Med, 2010, 363: 2406-2415,REVEAL 研究：30 000名CHD患者,的期临床实验于2011年开始，预期最少4年完成,Evacetrapib,新型CETP-inhibitorsEvacetrapib 期临床研究： 398名LDL-C或低HDL-C患者，观察12周。 安慰剂组 evacetrapib单药治疗(30 mg、10
12、0 mg或500 mg) 他汀类辛伐他汀40 mg、阿托伐他汀(立普妥)20 mg和瑞舒伐他汀10 mg治疗 他汀类联合evacetrapib 100 mg/d治疗 基线HDL-C和LDL-C平均水平分别为55 mg/dl和144 mg/dl。,JAMA，2011，306:2099-2109,Evacetrapib,evacetrapib单药治疗升高HDL-C和降低LDL-C水平作用均呈剂量依赖性 Evacetrapib+ 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 LDL-C 46% 48% 52% HDL-C 87% 80% 94% 合并他汀类治疗后，LDL-C水平进一步降低3242%，HDL水平无
13、进一步上升,JAMA，2011，306:2099-2109,抗CETP疫苗,抗胆固醇酯转移蛋白疫苗（CET-i 1） 动物实验：高脂兔给予CET-i 1后，可明显升高HDL-C水平。 期临床实验：36例受试者分别注射250 mg CET i 1, 结果使抗CETP抗体升高。 目前A vant免疫疗法公司正在进行抗CETP疫 苗CET-i 1治疗HDL-C 低下的期临床研究,抗CETP疫苗,辉瑞公司, 其编号为CP-529414( atorvastatin)的疫苗已通过期临床, 但在期临床研究中, 注射CP-529414后测试者的血压升高, 甚至致命, 因此已终止临床研究; Pharmacia公
14、司的SC-795尚处于临床前研究阶段,其他CETP-inhibitors,含硫化合物 借鉴JTT-705通过形成二硫键不可逆抑制CETP 的策略, 已经设计合成了一系列具有CETP抑制活性的含硫化合物。,硫酯,二硫化物,硫醚,其他CETP-inhibitors,吡啶类 拜耳公司采用高通量筛选, 发现多取代吡啶类化合物对CETP 有抑制作用。抑制CETP 的IC50分别为6 和9nmol/L.,其他CETP-inhibitors,。四氢喹啉和四氢萘类 将吡啶类抑制剂分子侧链的伯醇引入到环中, 得到刚性的吡啶稠环化合物5, 6, 7, 8-四氢喹啉，其结构比吡啶类小分子抑制剂稳定,其他CETP-i
15、nhibitors,1, 1, 1-三氟-3-氨基-2-丙醇类 Searle 公司筛选组合化学库, 发现N, N-二取代三氟-3-氨基-2-丙醇类似物具有CETP抑制活性。并以其为基础，得到了多个CEPT抑制化合物。,其他CETP-inhibitors,天然产物来源的CETP 抑制剂 Dav id等从青霉菌中得到4种，Lee等从真菌内的提取到1种CEPT抑制剂,CETP-inhibitors前景,胆固醇酯转运蛋白抑制剂可能是治疗冠心病、高脂血症的有力武器，但需要更多的临床实验，更多的证据证实。,CETP-inhibitors maybe a new weapon for CHD、hypolipidemia ,but it need more clinical trial,more evidence to support .,CETP-inhibitors-new weapon for CHD?,路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！,
