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1、1,未来GMP对无菌制剂的要求,吴 军 2010.11 深圳,2,目录：,第一部分：无菌生产现状分析 第二部分：未来GMP修订的思路 第三部分：GMP对无菌生产难点的关键点理解 第四部分：GMP(征求意见稿）对制药企业的影响与对策,3,第一部分：无菌生产现状分析,4,从“欣弗”事件给我们的启示？,药品生产的目标是什么？ 药品风险意识 有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对? 无菌生产风险控制技术是一项系统工程 药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC检验,6,药品中微生物污染的特殊性,是能繁殖的活细胞生物。 数量少而分布不均匀。 多数处于受损伤状态。
2、生存环境的多样性及复杂性。,7,无菌操作中的污染,活性污染 种类 源头 污染控制的监测（FDA EU/PIC） 常规设施设计 用高效过滤空气来清洗 非活性的污染（粒子）主要源于设备，衣物，水和外部空气,8,ISPE：无菌设施设计规范P16,9,厂房/房间,人员,无菌工艺 生产线,工艺 人流 物流 布局,HVAC/公用工程*,日常无菌保证,培养基灌装,QA/QC,消毒操作,偏差&环境控制趋势,Richard L. Friedman, M.S. 药物评价及研究中心 法规办公室，美国FDA,* 包括设计及维护,10,无菌制剂GMP检查范围,注射剂产品工艺研发、设计和转移 注射剂溶液配制操作 注射剂溶
3、液除菌过滤 注射剂培养基灌装 湿热灭菌操作与控制 干热灭菌柜和除热源操作 干热隧道灭菌和除热源操作 无菌操作区域更衣 注射剂包装容器灌装与密闭操作 冻干注射剂产品操作 注射剂检验和取样操作,11,目前主要存在的问题：,设施方面 环境控制与监测 灭菌工艺 除菌过滤工艺研究与验证 无菌生产操作（更衣/消毒/员工操作） 微生物实验室控制,12,与国外GMP无菌要求差异：事前控制,生产过程的风险分析与评估 过程设计 处方设计 灭菌工艺设计 工艺设计 工艺审查,检验方法 设计 实验室控制 设施、设备设计、安装与验证 洁净等级 在线清洁与灭菌装置 工艺验证（公用系统、无菌工艺、检验方法）,13,与国外GM
4、P无菌要求差异：事中控制,环境的洁净度和卫生管理 清洁 人员培训 环境监控 原材料的质量 质量标准的制定 取样 质量检测,质量控制与记录 清洁SOP 在线灭菌 电子记录 包装、储存和运输 适宜的存储条件,14,生产过程中质量控制要点：事后控制,OOS处理 质量调查 污染菌种鉴别、分离、存放 产品处理,15,第二部分：未来GMP修订的思路,16,GMP修订的指导思想,在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验； 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依； 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控； 在系统性上体现内容相辅，完整严密； 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。,1
5、7,GMP修订的原则,原则一：力求结构严谨， 原则二：责权分明， 原则三：概念定义清晰， 原则四：语言平实易懂， 原则五：注重科学性， 原则六：强调指导性。,18,新版GMP框架,GMP基本要求,无菌药品,原料药,生物制品,血液制品,中药制剂,放射性药品,医用气体,中药饮片,确认和验证,计算机系统,原辅料和包装材料的取样,参数放行,药用辅料,19,新版GMP的主要特点,强调了指导性、可操作性和可检查性 ； 强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求 强调验证是质量保证系统的基础 验证要求贯穿各个章节 强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则制定,20,符合要
6、求,有效运行 持续改善,追求卓越,GMP执行水平,GMP意识 正确的能力 正确的态度 正确的方法,21,第三部分： GMP对无菌生产难点的关键点理解,22,附录一：无菌产品,第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒,第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三章 无菌药品的最终处理 第十四章 质量控制,23,主要变化项目,范围的变化 洁净等级划分与控制要求的变化 轧盖间的环境要求 环境控制的方式和监控手段的变化 无菌生产风险控制的手段的完善 灭菌前微生物负荷控制的手段
7、 无菌模拟灌装要求的具体化 。,24,对无菌制剂企业的影响,洁净区级别划分 静态-动态的变更，送风量加大 A区风速：国际上已统一为0.45米/秒20% 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B； 洁净区功能的调整 冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A) 可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉 无菌药品生产的监控要求 对C、D级，按质量风险管理监测 受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、SVP,25,第一节：范围,第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程
8、。,26,第二节：原则,第七条 应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险 。,27,第三章 洁净级别与监测,第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速
9、。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表 。,28,29,（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区静态的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。C级洁净区静态和动态空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。D级洁净区静态空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 （2）在确认级别时，应使用采样管较短的
10、便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的采样头。 （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,30,理解：,对无菌药品生产关键的洁净区域： 关键区域：灭菌后的药品，容器，和包材所暴露的生产环境 与关键区域相连的辅助区,31,理解：,动态参数： 在层流区域的风速和均一性 非层流系统的换气次数和自净时间 压差的要求,静态参数 环境洁净级别 温度 相对湿度,在生产区域所控制的关键参数：,32,理解：,“静态” 静态是指在全部安装完成并已运行但没
11、有操作人员在场的状态。 “动态” 动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。,33,ISPE对欧美标准的对比表,34,理解：,相关国家、组织GMP对无菌生产环境要求的项目： 环境清洁 悬浮粒子 微生物污染 浮游菌 表面微生物 压差 换气次数和自净时间 单向流风速 空气过滤（最终滤器）的要求,35,理解：,A级：高风险操作区 灌装区，胶塞料桶，敞口安瓿瓶，敞口西 林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。 通常用层流设计维护该区的环境状态。 0.5um的粒子数3500/m3 静态和动态下都要进行粒子计数 浮游菌1CFU/m3 无菌操作,36,37,38,厂房设计的
12、要求,压差 换气次数（自净时间） 气流流型 温度与湿度,39,压差：,GMP要求压差从洁净级别最高的到最低房间的压差逐级递减。 不同级别区域的压差： 0.05inch wg=12.5Pa FDA：至少10-15Pa EU附件1：10-15Pa（指南值）,40,换气次数（自净时间）：,欧盟GMP要求 换气次数不适用于A级区 A级区考虑风速和气流均一性。 非层流区域对换气次数没有具体规定。 自净时间定义为： 表中“静态”的尘粒限度，应在操作完成，人员撤离条件下，经大约 15-20分钟（指导值）“自净”后达到。 根据混合和稀释的效果一般需要20-35ac/hr。 为评估换气次数效果，应该进行自净时间
13、的测试。,41,气流：,应该对气流流型进行评价，避免乱流或涡流引起的空气聚集造成污染 对关键区域的气流流型应该进行在位分析以证明 关键区域的气流流型为单向流 在动态下存在气流扫过产品的作用 气流流型的研究应该有良好的文件记录 验证 对无菌操作影响的评估和设备设计 录像记录 评价最初的气流 有益于环境监测和人员监测程序的修订,42,43,温度与湿度：,在洁净区的活动-由于洁净服本身的原因造成的不适，洁净区的温湿度不宜过高. 美国GMPs要求温度和湿度控制. 确定关键点 HVAC设计的目的 产品保护的需要 交叉污染的控制 人员职业安全保护,44,温度与湿度,潜在的风险 利于环境中霉菌和细菌的生长
14、高湿度引起人员不适 对无菌粉末灌装造成影响 冻干后和密封前产品降解 GMP没有具体规定 如果产品没有具体要求，通行： 温度为17-23C 相对湿度25-55%,45,第三章 洁净级别与监测,第十条应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测： （一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。 （二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。
15、灌装或分装时，产品本身产生粒子或液滴的，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。 （三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。,46,（四）悬浮粒子的监测系统应考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 (五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。 （六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应进行调查。 （七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。 （八） 应按照质量
16、风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应达到规定要求。 （九）应根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。,47,理解,以前的习惯性误解 我国标准的100级洁净区不能与国际标准的B级对应相等 两者的前提、配套环境和测试与监控要求都存着相当的差别 微生物控制限度的实质含义 欧盟对A区微生物控制的核心含意：不得检出 不应机械的理解为无菌标准的一个表达式 对层流区的监控要求,48,理解,对层流区的监控要求 监控方式： 欧盟GMP附录一对比中国新版GMP附录一 环境动态监测的方法与国际上认可的方法存在的差距： 尘粒监测取样不足 浮游菌暴露时间不够 菌种鉴别能力较弱等 如何把握频繁测定的频率？,49,理解：,为了确定A区的级别，每个采样点至少取样1m3。A级区尘埃粒 子为ISO4.8，以5um的尘粒为限度标准。B级（静态）尘埃粒 子参照ISO 5中两种粒径的尘粒限度。C级（静态和动态
