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1、急性冠脉综合征微观辨证、治法及其机制的新探讨,张文高 山东中医药大学 2012-09-16,完成本文介绍的研究的博士、硕士有:,王显刚(人民军医出版社) 刘美霞(中国中医科学院西苑医院) 王怡斐(山东中医药大学附属医院) 张京春(中国中医科学院西苑医院) 吴敏(中国中医科学院广安门医院) 刘龙涛(中国中医科学院西苑医院) 等,基金项目资助,国家自然科学基金(30472275) 高等学校博士学科点专项科研基金(No.20060441002) 中国博士后科学基金(20070410622) 国家中医药管理局科技计划项目 (04-05LP30) 山东省中医管理局科技计划项目,前 言,急性冠脉综合征(A
2、CS),包括不稳定性心绞痛、急性心肌梗死,是造成心血管不良事件的主要因素,严重危害着人类的健康。,前 言,继承 既往研究认为,ACS当属“胸痹心痛”、“真心痛”范畴,为本虚标实证。 其病情急、危、重的临证特点,有别于一般冠心病的辨证特点主要表现在标实证方面,主要标实证为血瘀,已得到众多专家的共识。,前 言,创新发展 ACS的热毒病机及辨证 ACS标实证的微观辨证 阐明解毒活血稳定斑块、治疗ACS机制,提 纲,一、急性冠脉综合征瘀毒证宏观辨证 二、急性冠脉综合征瘀毒证微观辨证 三、解毒活血稳定斑块、治疗急性冠脉综合征瘀毒证及其机制探讨,一、急性冠脉综合征 瘀毒证宏观辨证,研究假说,10多年前,从
3、中医毒邪致病理论的整理继承出发,对UA中医病机新探索 提出UA除具有冠心病气虚血瘀的病机共性之外,还具有毒邪致病的特点, 毒损心络为其重要病机, 解毒为其重要治法, 提出解毒与益气活血法伍用应该优于单纯益气活血法的假说。,王显刚硕士论文(2002年),UA毒损心络证自拟标准(2002年),学术界早就有了包括血瘀证在内的冠心病辨证标准。(中国中西医结合学会心血管学会1990年修订的冠心病中医辨证标准) 2002年我们提出UA毒损心络证自拟标准: 起病急骤,疼痛剧烈,进展迅速; 可伴有心烦、大便干燥、苔黄、脉促或不齐; 客观指标的变化,如炎症因子肿瘤坏死因子(TNF)、C反应蛋白(CRP),等可升
4、高。,王显刚硕士论文(2002年),ACS热毒证的自拟标准 (2009年),2009年研究ACS热毒证的自拟标准: 起病急剧,进展迅速,面红,目赤,身热,口干,烦躁,口舌生疮,便秘,溲赤,舌红苔黄,脉数或促。,王怡斐硕士论文(2009年),ACS热毒证的自拟标准 (2010年),2010年ACS热毒证自拟标准: 起病急骤,疼痛剧烈,进展迅速,可伴有心烦、大便干燥、苔黄、脉促或不齐。,刘美霞博士论文(2010年),50例急性冠脉综合征标实辨证(例数),血瘀证与热毒证是ACS的主要标实证,急性冠脉综合征标实辨证与冠脉病变积分的关系,与血瘀证相比,* P0.05 与热毒证相比,# P0.05, #
5、P0.01,*,*,*,#,#,#,ACS血瘀证与热毒证的冠脉病变程度较重,病变范围较大。,ACS标实证辨证及与冠脉病变关系,50例ACS患者标实证辨证,血瘀证45例,热毒证38例,分别占所有病例的90%和76%,明显高于痰浊证、气滞证及寒凝证,可见血瘀证与热毒证是ACS的主要标实证; 血瘀证及热毒证的冠脉病变积分明显高于痰浊证、气滞证及寒凝证,有显著的统计学差异,说明ACS血瘀证与热毒证的冠脉病变程度较重,病变范围较大。,76例ACS行冠脉内支架术(ICS)前后标实证辨证分布情况,ICS前后ACS标实证单证变化规律,与术前比较有显著差异;与术前比较有非常显著差异,ACS标实证辨证及与病变血管
6、关系,76例行冠脉内支架术(ICS)的ACS患者,ICS前标实证中以热毒血瘀最为常见,由多到少排列为:热毒血瘀证、痰浊血瘀证、热毒痰瘀证、气滞血瘀证、其他证型; 热毒证与非热毒证在病变血管支数分布方面存在显著差异(P0.05),热毒证多支病变显著多于单支病变。,提 示,ACS常以标实证为著, 血瘀证及热毒证均为ACS的主要标实证且常并存, 瘀毒证与冠脉病变程度、范围呈一致性。 瘀毒互结可能是ACS病机的关键(或主要病机)。 急则治其标, “解毒活血”可望成为中医药治疗ACS的重要治法。,二、急性冠脉综合征 瘀毒证微观辨证,ACS的微观辨证研究,传统辨证基础上引入现代医学先进技术,微观指标认识、
7、辨别证,更完整、更准确、更本质的阐明证的 实质与物质基础,ACS的血瘀证、痰浊证的微观辨证研究较多, 热毒证研究较少,本研究选取hs-CRP、TNF以及冠脉造影等 微观指标来认识ACS瘀毒证,微观辨证,50例ACS患者标实证微观辨证研究,急性冠脉综合征标实辨证与超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子的关系,与血瘀证相比,* P0.05, * P0.01 与热毒证相比,# P0.05, # P0.01,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,血瘀证和热毒证的hs-CRP、TNF均明显增高,50例ACS患者标实证微观辨证研究,血瘀证和热毒证的超敏C反应蛋白(hs-CRP)及TNF均明显增高, 其中热毒证的h
8、s-CRP、TNF明显高于痰浊证、气滞证及寒凝证; 血瘀证的hs-CRP明显高于痰浊证、气滞证及寒凝证,TNF明显高于寒凝证; 可见ACS血瘀证及热毒证与炎症密切相关。,76例行ICS的ACS患者标实证微观辨证研究,标实证辨证与C反应蛋白,与热毒血瘀有非常显著差异;与热毒痰瘀有显著差异,标实证辨证与白细胞计数, 与热毒血瘀有显著差异; 与热毒痰瘀有显著差异,标实证辨证与CRP 、 WBC,CRP、WBC可以作为热毒证的辨证参考指标之一 亦可以作为ACS严重程度的评价指标之一,标实证与D二聚体, 与气滞血瘀比较有显著差异; 与其他证型比较有显著差异,标实证辨证与D二聚体,血瘀证相关的证型中DD水
9、平高 DD可作为血瘀证辨证的客观指标之一,ACS瘀毒证的微观辨证,炎症指标(CRP、hs-CRP、TNF、WBC 等)水平与热毒证密切相关,可作为热毒证微观辨证的重要指标; 血管内皮损伤、血小板活化、高凝状态 等相关指标如vWF 、CD62p、 DD等可作为血瘀证微观辨证的客观指标; ACS瘀毒证的微观辨证,包括(但不局限于)上述两大类。,三、解毒活血稳定斑块、治疗急性冠脉综合征瘀毒证及其机制探讨,ACS的病理生理机制是由于动脉粥样硬化(As)斑块不稳定(易损斑块),发生溃破、出血及血栓形成,引起不同程度的冠状动脉管腔堵塞,心肌血和氧供应急剧减少所致。,前两部分工作基础上 血瘀证及热毒证均为主
10、要标实证且常并存 瘀毒互结可能是病机的关键(主要病机) “解毒活血”可望成为重要治法 瘀毒证微观辨证研究结果 结合进行下面两部分工作 观察“解毒活血”的疗效 探讨“解毒活血”的机理,解毒活血稳定斑块、治疗急性冠脉综合征瘀毒证及其机制探讨,临床研究 (一)益气解毒活血治疗不稳定性心绞痛疗效与清热解毒的作用 (二)解毒活血配伍稳定动脉粥样硬化斑块的机制 实验研究 (三)解毒活血配伍干预易损斑块的机制 (四)解毒活血配伍抑制巨噬细胞泡沫化、抗动脉粥样硬化的机制,(一)益气解毒活血治疗不稳定性心绞痛疗效与清热解毒的作用,不稳定性心绞痛患者 的临床治疗研究,UA患者在常规西药治疗的基础上,随机分组为3组
11、: 益气活血组,加用黄芪注射液、三七总皂苷注射剂治疗; 益气活血解毒组,加用黄芪注射液、三七总皂苷注射剂及解毒护心胶囊(黄连微粉与绿茶提取物)治疗; 西药对照组,不加中药。,治疗2周后结果,益气活血配伍与益气活血解毒配伍均可改善UA患者临床症状及心电图,并可降低P选择素(血小板-颗粒膜蛋白140,CD62p)、血管性假血友病因子(vWF)、TNF、CRP水平,改善左室收缩、舒张功能指标。,益气活血解毒配伍 在降低TNF、CRP水平和改善左室舒张功能方面优于益气活血配伍 并有显著的调脂作用 在降低CD62p、vWF幅度方面,与益气活血组之间未见显著差异,提 示,解毒活血治疗UA机制与保护血管内皮
12、功能、抑制血小板活化、抗炎、调脂等有关 清热解毒在抗炎、调脂方面发挥更显著作用,(二)解毒活血配伍稳定动脉粥样硬化斑块的机制,颈动脉粥样硬化斑块患者 的临床干预研究,解毒与活血配伍的创新药对,虎杖与山楂配伍 大黄与红曲配伍 用于干预颈动脉粥样硬化斑块的临床研究,解毒组(虎杖提取物组, A组)活血组(山楂提取物组 ,B组)解毒活血配伍组(虎杖提取物与山楂提取物配伍组, C组)洛伐他汀对照组(D组)空白对照组(E组)各30例,疗程6个月,虎杖山楂配伍对颈动脉As斑块及其稳定性干预作用,检测指标,颈动脉粥样硬化斑块超声检测 斑块积分等 斑块稳定性血清指标检测 超敏C反应蛋白 血清粘附分子 血清基质降
13、解相关因子,颈动脉粥样硬化斑块超声检测指标比较,*,#,#,#,斑块稳定性血清指标检测,*,*,*,*,第二部分 研究结果,斑块稳定性血清指标检测,#,*,*,大黄红曲配伍对颈动脉As斑块及其稳定性干预作用,血清超敏C反应蛋白,大黄组、大黄红曲配伍组、洛伐他汀组均显著降低,大黄红曲配伍组降低hs-CRP水平显著优于大黄组、红曲组及洛伐他汀组,临床研究表明,虎杖与山楂配伍 大黄与红曲配伍 干预颈As临床疗效突出 降脂 抗As 抑制及稳定斑块等作用 显著优于单纯活血或解毒,临床研究初步阐明作用机理,虎杖与山楂配伍 大黄与红曲配 抗炎 调脂 减少细胞外基质降解 降压 改善血流动力学等 显著优于单纯活
14、血或解毒,(三)解毒活血配伍干预易损斑块的机制,载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化和易损斑块模型实验研究,解毒活血配伍虎杖提取物与芎芍胶囊配伍,虎杖提取物 芎芍胶囊(川芎与赤芍的提取物) 两者配伍低剂量 两者配伍中剂量 两者配伍高剂量 血脂康 洛伐他汀,技术路线图,13周龄ApoE(-/-)小鼠110只,13周龄C57小鼠12只,98只给予高脂饲料,12只给予普通饲料,模型组、洛伐他汀组、血脂康组、 解毒、活血组及配伍高、中、低剂量组,普通饲料组,19周后,19周后,正常对照组,连续灌胃17周,病理形态学,透射电镜,血脂,主动脉NF-B、 MMP-9表达,炎症因子,NF-B免疫组化表达结果,各
15、给药组与高脂模型组比, NF-B表达明显降低,且以解毒活血配伍高剂量组降低最明显,MMP-9阳性表达结果,各给药组与高脂模型组比, MMP-9表达明显降低,且以解毒活血配伍高剂量组降低最明显,虎杖提取物与活血化瘀制剂芎芍胶囊配伍作为解毒活血配伍,显著抑制As、稳定斑块, 并降脂、降低血清hs-CRP、MCP-1、CD40L水平, 抑制粥样斑块核因子-B(NF-B)表达, 抑制基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达从而稳定基质。,(四)解毒活血配伍抑制巨噬细胞泡沫化、抗动脉粥样硬化的机制,载脂蛋白E基因敲除小鼠腹腔巨噬细胞泡沫化模型实验研究,ApoE(-/-)小鼠,腹腔巨噬细胞培养,分为B-G组与
16、ox-LDL+LPS 共孵育,并分别加药干预,B 虎 杖 苷,C 山 楂 提 取 物,D 虎杖 苷山 楂提 取物 组,E 洛 伐 他 汀 组,F 罗 格 列 酮 组,G 模 型 组,A 空 白 对 照,分别观察0、24、48h 三个不同时相的 以下指标变化,Western blot,ELISA,TLR4 NF-B,TNF- IL-1,数据整理、统计分析,技术路线,检测指标,透射电镜观察细胞超微结构 激光共聚焦显微镜观察各组细胞游离钙离子浓度 酶法检测各组细胞内胆固醇及胆固醇酯的变化 RT-PCR法检测各组细胞PPAR、ABCA1、CD36的mRNA表达 Western blot法检测各组细胞 TLR4、 NF-B表达 ELISA法检测各组细胞TNF-、 IL-1含量,48小时空白组、模型组、解毒活血配伍组细胞电镜图片(6000),空白组,模型组,解毒活血配伍组,研究结果,不同时相各组巨噬细胞内胆固醇酯含量