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1、 GLP-1类似物药物进展 -截止20150921, by Spring Ye胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLP-1、GLP-2两种类型。其中GLP-2具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症；而GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），天然GLP-1可被二肽基肽酶（d
2、ipeptidyl peptidase-, DPP-）迅速水解失活（半衰期小于5 min），不具有临床使用价值，因此对GLP-1结构修饰，掩盖DPP-的结合位点，延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的主要方向。一、 已上市GLP-1类似物目前已上市的5个GLP-1类似物（表1）包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly)、利拉鲁肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk)、利司那肽(Lyxumia, by Sanofi Aventis/Zealand)、阿必鲁肽(Tanzeum, by GSK)及杜拉鲁肽(Trulicity, by
3、Lilly)：1. 艾塞那肽（Exenatide）艾塞那肽（商品名Byetta）是第一个上市的GLP-1类似物，由Amylin和Lilly公司于1995年开始联合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。艾塞那肽源于从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物Exendin-4，与GLP-1大约有53%的同源性。由于其N端第二位由Gly代替了GLP-1中Ala，不被DPP-降解，而相对天然GLP-1而言具有较长的半衰期和较强的生物活性，临床使用频率为每日2次。Astra Zeneca收购Amylin取得艾塞那肽的全球开发销售权后，开发了其缓释混悬制剂Bydureon Pen，并于2014年获得FDA批
4、准。Bydureon给药频率为一周一次，大大减缓患者注射痛苦。24周随机、开放标签临床试验证明，一周使用一次Bydureon对糖化血红蛋白（HbA1c）的降低幅度达1.6%，优于一日两次注射的艾塞那肽（0.9%）。另外，以色列的Oramed公司正在开发艾塞那肽的口服制剂ORMD-0901，目前处于1/2期临床，适应症为2型糖尿病。2. 利拉鲁肽（Liraglutide）利拉鲁肽（商品名Victoza/Saxenda）由Novo Nordisk 1996年开始研发，2009年最早于丹麦上市。利拉鲁肽是人GLP-1(7-37)链上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨
5、酰胺。经脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期到1115 h，每天只需一次皮下注射给药，大大提高了患者的顺应性。临床数据显示，利拉鲁肽降低HbA1c的幅度可达到1.1%1.5%。2014年12月25日，FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症，每日使用剂量为3 mg，高于其用于II型糖尿病的剂量1.8 mg。临床数据显示，连续54周服用利拉鲁肽可减重约6.4 kg（6%）。3. 利司那肽（Lixisenatide）利司那肽（商品名Lyxumia）由法国Sanofi Aventis和Zealand公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准
6、。利司那肽在艾塞那肽结构上去掉38位的Pro，并在39位的Ser接了6个Lys，经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长，最高可达6.5小时，可每日一次皮下注射。在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对GLP-1受体亲和力较天然GLP-1高出约4倍。与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反应发生率。4. 阿必鲁肽（Albiglutide）阿必鲁肽（商品名Eperzan）是由GlaxoSmithKline研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2014年首先在欧洲上市。阿必鲁肽是将GLP-1（7-36）链8位上的Ala替换成了Gly，再将两条经修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有5
7、85个残基的血清白蛋白上，这样赋予其长达5天的半衰期。阿必鲁肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好，但不及利拉鲁肽。另外，阿必鲁肽的心血管风险大大限制其临床使用。5. 杜拉鲁肽（Dulaglutide）杜拉鲁肽（商品名Trulicity）是由Eli Lily研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2014年经FDA批准上市。杜拉鲁肽是将GLP-1（7-37）链上8位上的Ala替换成了Gly，22位的Gly替换成了Glu，36位上的Arg替换成了Gly，再通过偶联桥融合到重组G4免疫白蛋白（含227个氨基酸Fc片段）的二肽链的229位的赖氨酸上，平均生物半衰期长达90小时。2014年2月的临
8、床结果表明，Dulaglutide的疗效不次于Liraglutide，是首个疗效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1类似物。除上述GLP-1类似物之外，由Novo Nordisk公司开发的索马鲁肽（Semeglutide）由于其较好的疗效及更长的半衰期而受到广泛关注。索马鲁肽是每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，当前还处于临床三期阶段。索马鲁肽是GLP-1(7-37)链上8位的Ala替换成Aib，34位的Lys替换成Arg，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与利拉鲁肽相比，索马鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但是索马鲁肽经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。不但可以与白蛋白紧密结
9、合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽糖尿病适应症临床试验中皮下剂量范围为0.051.6 mg。临床前数据1表明，索马鲁肽（0.38 nM）与GLP-1受体体外亲和力为利拉鲁肽（0.11 nM）的1/3，但第48届柏林EASD年度会议公布的临床数据显示索马鲁肽剂量依赖性降低HbA1c和减轻体重，比利拉鲁肽更有效，而且索马鲁肽具有更好的耐受性。经12周的治疗，0.8 mg和1.6 mg索马鲁肽组HbA1c分别下降1.45%和1.69%。二、口服GLP-1类似物FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症，使其成为唯一上市的减肥针，但注射剂的形式对于其长期使
10、用也有很大限制，因此近期对GLP-1口服制剂的开发成为热点。目前进入临床研究的口服GLP-1类似物（表1）包括：1. 口服索马鲁肽口服索马鲁肽(Novo Nordisk)包括OG-217SC，NN9924，NN9925，NN9928等，加入辅料SNAC (Sodium N-8-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylate)帮助其口服吸收，相对皮下生物利用度约2.5%，使用频率改为每日一次。口服索马鲁肽的2期临床使用剂量为2.5-40 mg，目前将开始3期临床，计划剂量为3,7,14 mg。2. 其它其它处于活跃状态临床试验的口服GLP-1类似物药物候选分子主要是TransT
11、ech Pharma的TTP-054、Oramed公司的ORMD-0901以及Cadila Healthcare的ZYOG-1，目前分别处于临床2期、1/2期及1期。其中ORMD-0901为艾塞那肽的口服制剂，使用Oramed公司特有的POD技术制成胶囊剂型，该技术也被Oramed公司用来开发口服胰岛素制剂。三、GLP-1类似物与胰岛素联用一项系统性回顾和meta分析研究2发现，GLP-1 受体激动剂与基础胰岛素联合治疗可显著降低2型糖尿病患者HbA1c水平，改善血糖控制，并减轻体重，且不引起低血糖发生风险增加。这种联合治疗方案克服了基础餐时治疗方案在控制HbA1c、低血糖、以及减重方面的不足
12、。近年已有药企对GLP-1类似物与胰岛素联用（表1）进行尝试。全球首个长效胰岛素和GLP-1受体激动剂复方制剂是Novo Nordisk公司将利拉鲁肽与Insulin degludec（德谷胰岛素）复方而得的Ideglira(NN9068)，兼具降糖和减肥功效，目前已获欧盟批准。临床数据显示，对于基础胰岛素治疗控制不佳的2型糖尿病患者，Xultophy使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显着降低1.9%，同时伴随平均2.7公斤的体重减轻，而低血糖概率与其预装长效胰岛素笔Tresiba媲美。但在1型糖尿病患者中，将利拉鲁肽添加到胰岛素中会增加治疗引发的低血糖风险。另外，Sanofi正在开发利司那肽与
13、Insulin glargine（甘精胰岛素）的等比复方产品LixiLan，目前处于临床3期。对于LixiLan的临床数据，目前尚无明确报道。这类复方确实有更好的疗效及安全性，但其最大的缺点是复方中的GLP-1与胰岛素均为现有治疗药物中最贵的种类，其高昂的价格可能会令较多患者望而却步。参考文献1. Lau J, Bloch P, Schffer L, Pettersson I, Spetzler J, Kofoed J, Madsen K, Knudsen LB, McGuire J, Steensgaard DB, Strauss HM, Gram DX, Knudsen SM, Niels
14、en FS, Thygesen P, Reedtz-Runge S1, Kruse T. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem, 2015, Epub ahead of print.2. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R, Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the
15、management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2014 , 384(9961):2228-34. 表1 已上市及临床GLP-1药物药物名称商品名/别名开发公司最先获批情况/临床状态给药途径及频率半衰期临床剂量副作用联用情况艾塞那肽ByettaAmylin/Lilly美国，2005s.c.，每日两次2.4 h/恶心呕吐，胰腺炎/BydureonAmylin/Lilly美国，2012s.c.，每周一次/DUROS-exenatideIntarcia/Servier临床3期/SR ExanatidePeptron临床2期/利拉鲁肽VictozaNovo Nordisk丹麦，2009s.c.，每日一次1115 h1.8 mg恶心呕吐，胰腺炎；甲状腺C细胞瘤（动物模型）与degludec胰岛素的复方IDegLira于2014年获欧盟批准；皮下每日一次给药；适用于T2DMSaxenda美国，20143 mg利司那肽LyxumiaSanofi/Zealand欧盟，2013s.c.，每日一次0.56.5 h0.010.02 mg安全性与艾塞那肽相当或略好与glargine胰岛素的复方LixiLan处于临床3期；皮下每日一次给药
