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1、2017/7/121上市后药品风险管理的实践体会上市后药品风险管理的实践体会课程内容介绍课程内容介绍药品风险管理概述药品风险管理体系的演化和发展风险管理计划的制定案例讨论小结课程内容课程内容药品风险管理概述药品风险管理概述药品风险管理体系的演化和发展风险管理计划的制定案例讨论小结药品安全与风险药品安全与风险安全是一个相对的概念，任何药品在使用过程中都可能存在风险药品风险是与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。既包括了用药个人或人群受到伤害或损失本身，也包括了药品使用过程中个人或人群面临伤害或损失等事件的可能性可能性严重程度和可逆程度受害人群风险管理通过系统性方法对风险进行识别、分析和控制
2、，降低发生风险的可能性，减少风险造成的损失风险管理的含义风险管理的含义效益风险效益风险无法接受的风险可接受的风险低高高低上市后风险管理策略制定的背景上市后风险管理策略制定的背景产品在获得上市许可时，对其安全信息的掌握是有限的临床试验只在少数受试者中进行受试人群的年龄、性别、种族都有所限制同时有除适应症外其他疾病的患者通常不纳入临床试验限制受试人群同时服用其他药物药物使用有一定限制条件连续使用药物时间较短随访时间相对较短统计学方面及多个结果相关的问题2017/7/122药品风险的分类药品风险的分类已知风险已知风险潜在风险潜在风险缺失信息缺失信息重要风险重要风险是药品风险管理的重点是药品风险管理的
3、重点能够影响药品风险效益平衡或对公共卫生产生重大影响的药品安全风险重要风险通常需要额外的药物警戒计划和风险控制措施药物警戒工作的重点正在逐渐转移药物警戒工作的重点正在逐渐转移不良反应报告处理定期安全性报告信号检测风险管理不良反应报告处理定期安全性报告信号检测风险管理风险管理信号检测定期安全性报告不良反应报告处理风险管理信号检测定期安全性报告不良反应报告处理降低风险降低风险定期报告定期报告报告管理报告管理安全监测安全监测风险管理的三要素风险管理的三要素风险管理风险管理安全性说明安全性说明药物药物药物动力学、不良反应、同类药物反应、药物相互作用、使用方式针对人群针对人群适用人群、风险因素、预期不良
4、反应适应症适应症自然史、流行病学特征、合并症药物警戒计划药物警戒计划常规药物警戒活动常规药物警戒活动不良反应报告收集和跟进、信号检测和分析、加速报告、定期安全报告额外药物警戒活动额外药物警戒活动主动监测、流行病学研究，临床试验、非临床研究风险最小化风险最小化常规风险最小化措施常规风险最小化措施药品说明书、患者说明书、产品包装、法律地位额外风险最小化措施额外风险最小化措施风险沟通计划、教育材料、处方限制、药品使用/疾病登记风险管理是一个连续不间断的贯穿于整个产品生命周期的过程风险管理是一个连续不间断的贯穿于整个产品生命周期的过程识别，评估和认识风险识别，评估和认识风险控制风险控制风险风险管理计划
5、是动态的，是一个“活的文件”，贯穿于药品整个生命周期并需要不断更新制定风险管理计划的主要目的:在提交药物注册申请时描述药物已知和未知的安全特性(安全性说明)在药品上市后进一步评价药品风险(药物警戒计划)确定合适的方法使风险最小化，同时监测风险控制方法的有效性(风险最小化措施及有效性评估)风险管理是一个持续反复的过程，以确保药品的效益始终大于风险风险管理风险管理制定风险管理计划的目的制定风险管理计划的目的课程内容课程内容药品风险管理概述药品风险管理体系的演化和发展药品风险管理体系的演化和发展风险管理计划的制定案例讨论小结全球药品风险管理策略的发展进程全球药品风险管理策略的发展进程May1999M
6、ay2002Sep2007Nov2012Mar2005Dec2004Jan2007July2005Nov2005Mar2008Apr2009Jul2012新的欧盟风险管理计划模板新的欧盟风险管理计划模板Apr2013FDA风险管理框架建议风险管理框架建议EMA风险管理框架建议风险管理框架建议ICHE2E药物警戒计划指南发布药物警戒计划指南发布FDA正式发布风险管理行业指南正式发布风险管理行业指南ICHE2E药物警戒计划指南生效药物警戒计划指南生效EMA发布风险管理指南发布风险管理指南欧洲要求提交风险管理计划，并整合入Volume9A欧洲要求提交风险管理计划，并整合入Volume9AFDAAA2
7、007年生效年生效REMS正式生效正式生效澳大利亚要求提交风险管理计划并使用欧洲风险管理框架澳大利亚要求提交风险管理计划并使用欧洲风险管理框架欧盟颁布药物警戒标准规范的第五单元：风险管理系统欧盟颁布药物警戒标准规范的第五单元：风险管理系统Feb2009日本要求提交风险管理计划日本要求提交风险管理计划加拿大要求提交风险管理计划并遵循加拿大要求提交风险管理计划并遵循ICHE2ESep2014CIOMSIX风险最小化措施风险最小化措施2017/7/123ICHE2E药物警戒计划指南(Pharmacovigilanceplanning)于2004年12月发布,2005年7月生效。该指南涵盖风险管理的基
8、本要素，成为欧盟、日本等国风险管理体系的基础性文件ICHE2E指南的基本原则药物警戒活动的规划贯穿于药品整个生命周期以科学的方法记录药物安全风险监管部门和制药企业的有效合作确保药物警戒计划在ICH成员中的可适用性ICHE2E指南主要包含两部分：安全性说明和药物警戒计划ICHE2E药物警戒计划指南概况ICHE2E药物警戒计划指南概况ICHE2E指南基本内容-安全性说明ICHE2E指南基本内容-安全性说明对重要的已知药物风险、重要潜在风险和重要的缺失信息进行说明反映重要安全性问题,以计划进一步风险控制措施确认任何特殊数据收集的必要性,构建药物警戒计划组成要素非临床安全性:毒理研究、一般药理、药物相
9、互作用、其他毒性相关信息或数据临床安全性说明:人体安全性数据集的局限性、上市前的未研究人群、不良事件或不良反应、已证实和潜在的相互作用、流行病学、药理类别作用ICHE2E指南基本内容-药物警戒计划ICHE2E指南基本内容-药物警戒计划药物警戒计划的制定应基于安全性说明,其主要内容包括:安全性问题概要:重要已知/潜在风险和缺失信息常规药物警戒措施：不良反应报告流程和系统、加速不良反应报告和定期安全性报告、上市后安全性监测（包括信号检测、安全评价、说明书修订以及和监管机构沟通）、其他依据当地法规的其要求。针对每一个重要安全性问题的行动计划：重要安全性问题、行动目的、建议的行动和理由、申请人监测活动
10、、评价和报告的节点总结需要进行的药物警戒活动以及重要节点欧盟药品风险管理计划制定和更新的要求欧盟药品风险管理计划制定和更新的要求提交的所有新药上市申请材料中都要包括风险管理计划在此之前已获上市许可药品，在以下情况需要制定或更新风险管理计划存在可能影响药品效益风险平衡的问题，在EMA或成员提出要求的情况下提交的新申请可能改变现有药品重要风险、影响药物警戒计划和风险最小化措施的进行（增加或减少）的情况。药品重大改变的新申请，例如新剂型、新给药途径、生物制品生产工艺的变化等药品上市后对风险管理计划进行重新评估的的重要时间节点在上市后5年后进行第一次上市许可更新时在第一次上市许可更新后提交第一个定期安
11、全更新报告(PSUR)时欧盟药品风险管理计划主要内容欧盟药品风险管理计划主要内容产品概述安全性说明药物警戒计划药品上市后有效性研究计划风险最小化措施风险管理计划概要附录美国风险评估与最小化计划的提交要求美国风险评估与最小化计划的提交要求FDA如果认为必需，可以在审批药物过程中和/或药物获准上市后发现新的重要药品安全信息时要求递交REMSFDA基于以下条件决定是否需要REMS:药物的估计适用人群大小药物治疗的疾病/病情的严重性预期的受益治疗的实际持续时间已知/潜在不良反应的严重性和其在一般人群中的背景发病率2017/7/124美国风险评估与最小化计划-主要内容美国风险评估与最小化计划-主要内容用
12、药指南或患者用药品说明书沟通计划用药安全保障措施（ElementstoAssureSafeUse,ETASU)ETASU可根据具体情况选择对专业人员进行专门培训、限制性分发、病人或者专业人员的监控和注册登记等实施机制此外，还需提交REMS评估报告提交时间表：一般要求至少在REMS批准后18个月，3年和7年。需用于评估REMS是否需要更新(例如有新的信息需要修改REMS,或是目标已经达到REMS可以停止）欧盟RMP和美国REMS的区别欧盟RMP和美国REMS的区别欧盟RMP美国REMS欧盟RMP美国REMS所有新药注册必须提交RMP不是所有新药都需提交REMS。有时REMS针对一类药而非某一个药
13、通常较长并且复杂较简短，但通常会有一些支持文件全面的描述药品风险管理的各方面针对某一风险，以特定药物安全指标为目标，强调风险最小化措施格式基于ICHE2E指南与ICHE2E有一定差别涵盖对于药品重大已知和潜在风险以及缺失信息的细节对已知风险具体描述风险最小化措施包括常规和额外的措施，每项风险都需要单独考量REMS背景信息需要解释为什么需要REMS并解释为什么使用这些工具和各要素评估风险管理有效性没有固定时间表评估风险管理有效性有固定时间表(通常18个月，3年，和7年）欧盟风险管理计划示例欧盟风险管理计划示例2014年起EMA开始在其网站上公示部分药品风险管理计划的概要FDA风险评估与最小化计划
14、(REMS)示例FDA风险评估与最小化计划(REMS)示例FDA网站REMS相关支持文件REMS文件我国药物风险管理相关法规我国药物风险管理相关法规药品管理法和药品不良反应报告和监测管理办法的颁布明确了药品不良反应监测制度的法律地位，标志着我国药品不良反应监测和风险管理步入了规范化和法制化的轨道在2007年颁布实施的中药、天然药物注射剂基本技术要求中明确提出，中药、天然药注射剂在上市前临床研究或批准上市后，均应提交风险管理计划。2009年药品注册特殊审批管理规定提出“申请特殊审批的申请人，在申报临床试验、生产时，均应制定相应的风险控制计划和实施方案”课程内容课程内容药品风险管理概述药品风险管理
15、体系的演化和发展风险管理计划的制定风险管理计划的制定案例讨论小结2017/7/125风险管理计划的生命周期风险管理计划的生命周期药品开发阶段风险管理计划药品开发阶段风险管理计划核心风险管理计划核心风险管理计划美国美国REMS欧盟欧盟RMP按其他各国要求准备的风险管理材料按其他各国要求准备的风险管理材料实施实施有效性评价有效性评价药品风险管理中的区域差异药品风险管理中的区域差异适应人群可能存在差异适应症的差异适应症的差异健康医疗体系的差异健康医疗体系的差异疾病患病率和严重程度的差异疾病患病率和严重程度的差异法规要求的差异法规要求的差异风险最小化措施可能会因为某些国家或地区的医疗制度和体系的差异而
16、进行调整药品效益风险比可能因此不同不同国家或地区监管部门对于风险管理的要求不同风险管理基本原则应该是一致的和区域相关的特殊信息会在风险管理计划中体现，例如流行病学特点和病患暴露数量等可能需要实施额外的药物警戒和风险最小化措施风险管理策略的制定需要多部门的参与风险管理策略的制定需要多部门的参与医学部医学部药品说明书药品说明书临床研究临床研究药物安全药物安全注册事务注册事务流行病学流行病学毒理毒理/药理药理法律法律销售和市场销售和市场外部专家外部专家统计统计风险管理项目风险管理项目项目管理项目管理制药企业内风险管理计划的准备和实施(1/2)制药企业内风险管理计划的准备和实施(1/2)风险管理计划的启动风险管理计划的启动风险管理策略制定风险管理策略制定撰写风险管理计划撰写风险管理计划审阅风险管理计划审阅风险管理计划提交风险管理计划提交风险管理计划归档归档制药企业内风险管理计划的准备和实施(2/2)制药企业内风险管理计划的准备和实施(2/2)监管部门评估和反馈监管部门评估和反馈实施风险管理项目实施风险管理项目执行风险最小化措施执行风险最小化措施风险管理的有效性评估风险管理的有效性评估风险管理计
