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1、第六章细胞基质与细胞内膜系统,第一节细胞质基质(cytomatrix)细胞液、透明质、胞质溶胶、基质,1、涵义：去除细胞器和细胞结构部分（蛋白2030）,2、功能：许多代谢过程的场所（糖酵解、糖原合成）；与细胞骨架的选择性结合（细胞内功能的区域化）；蛋白质修饰（糖基化、去/磷酸化、酰基化、甲基化、共价结合）；控制蛋白质的寿命（由N端第一个氨基酸决定稳定性，泛素水解）；降解变性和错误识别的蛋白质；帮助变性和错误折叠的蛋白质从新折叠；,3、细胞基质和细胞溶胶（细胞骨架，凝胶，溶胶，平衡）,错误折叠的内质网蛋白的降解和输出,细胞内组分的合成、分泌和内吞途径,4、内膜系统,细胞内房室化,粗面内质网的形
2、态,光滑内质网的形态,内质网,3、内质网与细胞内其它细胞器的关系1、与细胞膜相连：甚至有管道相通2、与外层核膜相接：内质网腔与核周隙相通3、与高尔基体在结构、功能与发生上关系密切4、rER与线粒体紧密相依：过去：供能最近：与脂质的相互交换及Ca2+释放的调节关系密切5、ER的分布与微管走向一致（核膜内质网高尔基体质膜）,蛋白质合成蛋白质合成始于细胞质基质，但部分很快转至内质网膜上。在内质网上合成的蛋白质包括：1、向细胞外分泌的蛋白质2、膜整合蛋白3、构成细胞器中的可溶性驻留蛋白4、需要进行修饰的蛋白质脂质合成内质网合成构成细胞所需要的包括磷脂和胆固醇在内的全部膜脂（磷脂和胆固醇）：a,通过出芽
3、方式转运到高尔基体，溶酶体和细胞膜上;b,磷脂转运蛋白,二、内质网的功能,蛋白质转移到内质网上的合成,分泌蛋白在内质网上的合成,一次跨膜蛋白整合与内质网膜的示意图,蛋白质在内质网上合成,磷脂酰胆碱在内质网膜上的合成过程,蛋白质的修饰加工,糖基化:在内质网的腔面，寡糖链连接在插入膜内的磷酸多萜醇上，当与糖基化有关的氨基酸残基出现后，通过膜上的糖基转移酶，将寡糖基由磷酸多萜醇转移到相应的天冬氨酸残基上。,N连接的糖基化糖:N乙酰葡萄糖胺氨基酸：天冬氨酸发生部位：内质网(rER)O连接的糖基化糖：N乙酰半乳糖胺氨基酸：丝氨酸、苏氨酸、羟赖氨酸、羟脯氨酸发生部位：高尔基体（主要）细胞质基质中只发现少数
4、几种简单的糖基化,N-连接寡糖前体的生物合成,粗面内质网上N-连接寡糖的合成过程,粗面内质网上N-连接寡糖的合成过程,N-连接的糖基化,酰基化发生在内质网的胞质侧软脂酸共价结合在跨膜蛋白的半胱氨酸残基上高尔基体、膜蛋白向细胞膜的转移中也发生类似的酰基化另外，在内质网上还发生羟基化和二硫键形成等,新生多肽的折叠与装配,1、蛋白二硫键异构酶切断二硫键，帮助其重新形成二硫键，并处于正确的状态,2、结合蛋白（Bip）能识别不正确的蛋白或未装配好的蛋白亚单位，并促进其重新折叠与组装,3、4肽信号滞留在内质网中的蛋白质的信号（-Lys-Asp-Glu-Leu-COO）如蛋白二硫键异构酶结合蛋白（Bip）,
5、折叠错误、畸形肽链、未装配等,胞质,通过Sec61p复合体,被蛋白酶体降解,内质网的其他功能,1）合成脂蛋白（外输性）肝细胞中的sER2）解毒功能肝细胞中的sER如：细胞色素P450家族酶系（又称加单氧酶系、羟化酶系）由一些氧化还原酶构成，是电子传递系统，但不与ATP合成相偶连不溶于水的废物、代谢产物细胞色素P450家族酶系羟基化尿液排出3）合成固醇类激素睾丸间质细胞的sER4）储存Ca2+肌细胞中的sER5）为细胞质基质中的Pr、酶提供附着点6）储存、运输物质，能量与信息传递，细胞的支持和运动等作用。,三、内质网与基因表达的调控,第三节高尔基复合体(Golgiapparatus),一、形态结
6、构：1，一般由48个扁平膜囊堆叠成（直径1um，中间窄，周缘呈泡状），扁囊间距1530nm。2，有极性：形成面(formingface)或顺面(cisface)成熟面(matureface)或反面(transface)顺面膜囊；中间膜囊；反面膜囊；泡囊,高尔基体,高尔基体,高尔基体与内质网,3，化学反应：嗜锇反应（形成面）焦磷酸硫胺素酶反应（成熟面的12层膜）胞嘧啶单核苷酸酶反应（膜囊状，管状结构）烟酰胺腺嘌呤二核苷酸酶（NADP酶）反应（中间几层）,顺面膜囊（formingface,cisGolgi）接受内质网新合成的物质，分类后转入中间膜囊，小部分返回（驻留蛋白）；丝氨酸O-连接的糖基化，
7、跨膜蛋白胞质侧的酰基化中间膜囊（medialGolgi）多数糖基化修饰，膜质形成，多糖合成反面膜囊（transGolgi，网状结构）管网状，连接囊泡；参与蛋白质的分类与包装，最后输出；囊泡运输,4、化学组成：高尔基体膜含有大约60%的蛋白和40%的脂类，具有一些和ER共同的蛋白成分。膜脂中磷脂酰胆碱的含量介于ER和质膜之间，中性脂类主要包括胆固醇，胆固醇酯和甘油三酯。高尔基体中的酶主要有糖基转移酶、磺基-糖基转移酶、氧化还原酶、磷酸酶、蛋白激酶、甘露糖苷酶、转移酶和磷脂酶等不同的类型。,二、高尔基体的功能,高尔基体的主要功能是将内质网合成的蛋白质进行加工、分类、与包装，然后分门别类地送到细胞特
8、定的部位或分泌到细胞外。1、蛋白质的糖基化及其修饰N-连接的糖链合成起始于内质网，完成于高尔基体。许多糖蛋白同时具有N-连接的糖链和O-连接的糖链。O-连接的糖基化在高尔基体中进行，通常第一个连接上去的糖单元是N-乙酰半乳糖，连接的部位为Ser、Thr和Hyp的OH基团，然后逐次将糖基转移上去形成寡糖链。糖基化的结果使不同的蛋白质打上不同的标记，改变多肽的构象和增加蛋白质的稳定性。在高尔基体上还可以将一至多个氨基聚糖链通过木糖安装在核心蛋白的丝氨酸残基上，形成蛋白聚糖。这类蛋白有些被分泌到细胞外形成细胞外基质或粘液层，有些锚定在膜上。内质网和高尔基体中与糖基化和寡糖加工有关的酶都是整合膜蛋白。
9、,寡糖在内质网和高尔基体上的合成,2、参与细胞分泌活动负责对细胞合成的蛋白质进行加工，分类，并运出，其过程是SER上合成蛋白质，进入ER腔，出芽形成囊泡，进入CGN，在medialGdgi中加工，在TGN形成囊泡，囊泡与质膜融合、排出。高尔基体对蛋白质的分类，依据的是蛋白质上的信号肽或信号斑。分选：每一类蛋白质都有特异的标识（溶酶体中的酶带有M6P,6-磷酸甘露醇）；分选主要与蛋白质有关，分选和转运的信息存在于基因本身。,3、进行膜的转化功能高尔基体的膜无论是厚度还是在化学组成上都处于内质网和质膜之间，因此高尔基体在进行着膜转化的功能，在内质网上合成的新膜转移至高尔基体后，经过修饰和加工，形成
10、运输泡与质膜融合，使新形成的膜整合到质膜上。4、将蛋白水解为活性物质如将蛋白质N端或C端切除，成为有活性的物质（胰岛素C端）或将含有多个相同氨基序列的前体水解为有活性的多肽，如神经肽。5、参与形成溶酶体。6、参与植物细胞壁的形成。7、合成植物细胞壁中的纤维素和果胶质。,三、高尔基体与细胞内的膜泡运输,第四节溶酶体和过氧化物酶体,1、溶酶体的结构1955年deDuve与Novikoff首次发现溶酶体（lysosome）。它是单层膜围绕、内含多种酸性水解酶类的囊泡状细胞器，其主要功能是进行细胞内消化。具有异质性，形态大小及内含的水解酶种类都可能有很大的不同，标志酶为酸性磷酸酶。根据完成其生理功能的
11、不同阶段可分为初级溶酶体（primarylysosome），次级溶酶体（secondarylysosome）和残体（residualbody）。,一、溶酶体,后溶酶体（溶酶体残体）,1、初级溶酶体直径约0.20.5um，膜厚7.5nm，内含物均一，无明显颗粒，是高尔基体分泌形成的。含有多种水解酶，但没有活性，只有当溶酶体破裂，或其它物质进入，才有酶活性。其水解酶包括蛋白酶，核酸酶、脂酶、磷酸酶、硫酸酯酶、磷脂酶类，已知60余种，这些酶均属于酸性水解酶。溶酶体膜虽然与质膜厚度相近，但成分不同，主要区别是：膜上有质子泵，将H+泵入溶酶体，使其PH值降低，膜蛋白高度糖基化，可能有利于防止自身膜蛋白降
12、解，具有多种载体蛋白用于将水解的产物向外转运。,2、次级溶酶体又称消化泡，是正在进行或完成消化作用的溶酶体，内含水解酶和相应的底物，可分为异噬溶酶体（phagolysosome）和自噬溶酶体（autophagolysosome），前者消化的物质来自外源，后者消化的物质来自细胞本身的各种组分。3、残体又称后溶酶体（post-lysosome）已失去酶活性，仅留未消化的残渣故名，残体可通过外排作用排出细胞，也可能留在细胞内逐年增多，如肝细胞中的脂褐质。,二、溶酶体的功能溶酶体的主要作用是消化，是细胞内的消化器官，细胞自溶，防御以及对某些物质的利用均与溶酶体的消化作用有关。细胞内消化：对高等动物而言
13、细胞的营养物质主要来源于血液中的水分子物质，而一些大分子物质通过内吞作用进入细胞，如内吞低密度脂蛋白获得胆固醇，对一些单细胞真核生物，溶酶体的消化作用就更为重要。细胞凋亡：个体发生过程中往往涉及组织或器官的改造或重建，如昆虫和蛙类的变态发育等等。这一过程是在基因控制下实现的，称为程序性细胞死亡，注定要消除的细胞以出芽的形式形成凋亡小体，被巨噬细胞吞噬并消化。,自体吞噬：清除细胞中无用的生物大分子，衰老的细胞器等，如许多生物大分子的半衰期只有几小时至几天，肝细胞中线粒体的平均寿命约10天左右。防御作用：如巨噬细胞可吞入病原体，在溶酶体中将病原体杀死和降解。参与分泌过程的调节：如将甲状腺球蛋白降解
14、成有活性的甲状腺素。形成精子的顶体：顶体相当于一个化学钻，可溶穿卵子的皮层，使精子进入卵子。,动物细胞溶酶体系统示意图,三、溶酶体的发生初级溶酶体是在高尔基体的trans面以出芽的形式形成的，其形成过程如下：内质网上核糖体合成溶酶体蛋白，进入内质网腔进行N-连接的糖基化修饰，进入高尔基体Cis面膜囊，N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶识别溶酶体水解酶的信号斑，将N-乙酰葡糖胺磷酸转移在12个甘露糖残基上，在中间膜囊切去N-乙酰葡糖胺形成M6P配体，与trans膜囊上的受体结合，选择性地包装成初级溶酶体。,溶酶体的发生,溶酶体发生过程,四、溶酶体与疾病1矽肺二氧化硅尘粒（矽尘）吸入肺泡后被巨噬细胞吞噬，含
15、有矽尘的吞噬小体与溶酶体合并成为次级溶酶体。二氧化硅的羟基与溶酶体膜的磷脂或蛋白形成氢键，导致吞噬细胞溶酶体崩解，细胞本身也被破坏，矽尘释出，后又被其他巨噬细内吞噬，如此反复进行。受损或已破坏的巨噬细胞释放“致纤维化因子”，并激活成纤维细胞，导致胶原纤维沉积，肺组织纤维化。2肺结核结核杆菌不产生内、外毒素，也无荚膜和侵袭性酶。但是菌体成分硫酸脑苷脂能抵抗胞内的溶菌杀伤作用，使结核杆菌在肺泡内大量生长繁殖，导致巨噬细胞裂解，释放出的结核杆菌再被吞噬而重复上述过程，最终引起肺组织钙化和纤维化。,3各类贮积症贮积症（storagedisease）：是由于遗传缺陷引起的，由于溶酶体的酶发生变异，功能丧
16、失，导致底物在溶酶体中大量贮积，进而影响细胞功能，常见的贮积症主要有以下几类。台-萨氏综合征（Tay-Sachsdiesease）：又叫黑蒙性家族痴呆症，溶酶体缺少氨基已糖酯酶A（-N-hexosaminidase），导致神经节甘脂GM2积累（图6-30），影响细胞功能，造成精神痴呆，26岁死亡。患者表现为渐进性失明、病呆和瘫痪，该病主要出现在犹太人群中。II型糖原累积病（Pompe病）：溶酶体缺乏-1,4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶体中积累，导致心、肝、舌肿大和骨骼肌无力。属常染色体缺陷性遗传病，患者多为小孩，常在两周岁以前死亡。,Gaucher病：又称脑苷脂沉积病,是巨噬细胞和脑神经细胞的溶酶体缺乏-葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖脑苷脂沉积在这些细胞溶酶体内,巨噬细胞变成Gaucher细胞，患者的肝、脾、淋巴结等肿大，中枢神经系统发生退行性变化，常在1岁内死亡。细胞内含物病（inclusion-celldisease，I-celldisease）：一种更严重的贮积症，是N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶单基因突变引起的。由于基因突变，高尔基体中加工的溶酶体前酶
