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1、肾综合征出血热HemorrhagicFeverwithRenalSyndrome，HFRS,教学大纲,【目的要求】掌握流行病学发病机理与临床表现的联系病原学诊断要点：特异诊断的血清学临床各期表现、并发症早期病人的诊断和治疗原则熟悉病毒学实验室检测鉴别诊断了解预后预防,概述,肾综合征出血热(HFRS)过去称流行性出血热（epidemichemorrhagicfever，EHF），简称出血热由汉坦病毒属病毒引起的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病主要病变为全身小血管和毛细血管广泛损害临床以发热、低血压、出血及肾损害为特征,流行广,病情危急,病死率高,危害极大,诊断,流行病学资料野外作业及留宿
2、史，与鼠类接触史流行季节临床表现-发热后症状加重-三症状、三痛、三红（酒醉貌）-出血-肾脏损害-五期经过实验室检查血WBC，异淋，血小板，蛋白尿，尿中膜状物等,病原学,汉坦病毒：布尼亚病毒科（Bunyaviruses)汉坦病毒属（Hantanvirus，HV）球形或卵圆形直径平均120nm双层包膜负链单股RNA病毒L、M、S：聚合酶、膜蛋白、核衣壳,黑线姬鼠中传代,汉坦病毒的结构,基因组：三个片段构成大RNA聚合酶中囊膜糖蛋白小核衣壳蛋白结构蛋白囊膜糖蛋白-中和抗原位点-血凝抗原位点-型特异性抗原位点核衣壳蛋白-组特异性抗原,糖蛋白1,糖蛋白2,核蛋白,汉坦病毒结构模式图,汉坦病毒的透射电镜照
3、片,辛诺柏病毒（SinNombrevirus）的透射电镜照片,汉坦病毒肺综合征的病原体,生物学特性,Vero细胞进行分离培养汉坦病毒我国GHK（地鼠肾原代细胞）MGK（长爪沙鼠原代细胞）抗原型和血清型发现13种血清型我国流行I型HTNV:重型出血热汉滩病毒型，姬鼠型病死率：3-5%，个别地区10%II型SEOV:中、轻型出血热汉城病毒型，家鼠型病死率：不足1%,培养病毒制作疫苗,黑线姬鼠大林姬鼠,褐家鼠大白鼠,理化特性,囊膜病毒-脂溶剂和一般消毒剂灭活对乙醚、70%乙醇、氯仿、去氧胆酸盐、碘制剂等敏感不耐热、酸6010分钟可灭活1001分钟可灭活,流行病学：宿主动物和传染源,主要为鼠类鼠科姬鼠
4、属黑线姬鼠：农村大林姬鼠：车北林区黄喉姬鼠家鼠属褐家鼠：城市大白鼠：动物实验室野鼠型、家鼠型及实验动物型病毒的动物宿主：94种脊椎动物猫、兔、猪、狗和鸡等多为继发感染,流行病学：宿主动物和传染源,流行病学：传播途径,动物源性（主要为啮齿类动物鼠）-接触传播携带病毒的体液或排泄物污染破损皮肤或黏膜-呼吸道传播携带病毒排泄物、分泌物形成气溶胶污染尘埃吸入-消化道传播排泄物污染食物或水源+破损的口腔黏膜、消化道虫、螨传播带毒革螨和恙螨叮咬吸血传播人和人（尚有不同意见）垂直传播母胎儿不多见,多途径传播,流行病学：传播途径,人群易感性普遍易感隐性感染率-0.9-5.2%家鼠型疫区高于姬鼠型疫区多见于男性
5、青壮年，尤其农民感染后终身免疫发病后，外周血第3-5日抗汉坦病毒IgM抗体（+）第一周IgG抗体（+）第二周抗汉坦病毒IgM抗体达高峰二-三周末IgG抗体达高峰,中国HFRS职业分布,流行病学：流行特征,地区性-世界分布我国大部分地区可见有相对固定的疫区-农村多，常见村庄或城镇边缘地带尤其见于野外作业者农业区：山东、陕西、湖北、湖南、浙江、安徽省东北林区：内蒙、黑龙江季节性野鼠型多在秋冬季，家鼠型则在春夏之间,我国是疫情最严重的国家,流行病学：流行特征,类型-姬鼠型-乡村型、重型、野鼠型农作物区、垦区、林区散发为主秋末或冬季（10月-次年1月）-家鼠型-城市型、轻型、褐家鼠型城镇和市郊居民区、
6、临近村镇暴发为主，3-6月-混合型两型并存,发病机制：病毒直接作用学说,HV可侵犯全身几乎所有脏器，并有直接损伤的依据主要靶细胞有小血管、毛细血管内皮细胞、骨髓巨核细胞、RBC免疫活性细胞病变轻重与病毒数量有关病毒感染细胞发生病变早期进行抗病毒疗法可获较好疗效,发病机制：免疫学说,I、II、III（循环免疫复合物）及型（CTL）变态反应有重要作用,I型：肥大细胞释放组胺等II型：由IgG或IgM类抗体与细胞表面的Ag结合，在补体、巨噬细胞及NK等参与下，引起的以细胞裂解死亡为主的病理损伤体液因子-IL-1、TNF发热-TNF、IFN毛细血管通透性内皮素、血管紧张素、TXA2肾血流量肾小球滤过,
7、III型：IC沉积于毛细血管基底膜，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起以充血水肿,局部坏死和PWN浸润为特征的炎症反应和组织损伤。型：致敏T细胞再次接触相同抗原24-72小时后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应,发病机制：免疫学说,病理生理,免疫损伤细胞因子,HV,全身微血管病变,三红、三痛,整合素,侵入,细胞,损伤,发热,血管内,血管外,血液浓缩低血压休克肾衰,血小板,充血水肿,血管,出血,DIC,脑水肿头痛眼周围组织水肿眼眶压痛肾周围、后腹膜水肿腰痛肌肉组织水肿全身酸痛腹膜渗出腹痛、腹水胸膜、肺组织水肿ARDS,急性肾衰肾小球滤过率（血流减少
8、、肾素）肾小管变性坏死肾间质水肿、出血,少尿无尿,少尿期,高血容量综合症血尿素氮肌酐血钾血钠（稀释性）酸中毒胸水、腹水,大量排尿血钾血钠血氮脱水,恢复期,心衰肺水肿,急性肾衰,多尿期,病理改变,基本病变全身小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）损害血管内皮细胞的变性，管壁坏死及破裂等出血明显的脏器：右心房、肾脏、气管和肺脑垂体、胃肠道肾脏肿大，髓质极度充血、出血和肿胀，呈暗紫红色、肾小球血管充血、肾小管上皮细胞变性坏死组织较疏松处水肿明显如腹膜后胶冻样水肿，球结膜水肿,临床表现,潜伏期：839日（一般712日），平均2周三大症状发热出血肾损害五期经过发热期低血压期少尿期多尿期恢复期,临床表现：
9、发热期,共56日，小于10日畏寒，发热呈弛张或稽留，全身中毒症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、嗜睡，谵妄）三痛（头痛、腰痛、眼眶痛），部分有腹痛三红（眼结膜、面红、颈及上胸红）即酒醉貌，结合膜、软腭充血，球结膜水肿出血倾向（球结膜、软腭、腋下），重者见瘀斑、咳血等部分出现肾损害（蛋白尿、血尿、管型尿），肾区叩击痛部分患者肝损害,体温高，热程长，病情重,肾综合征出血热病人皮肤瘀斑,肾综合征出血热病人皮肤瘀斑,肾综合征出血热病人皮肤瘀斑,肾综合征出血热病人眼结膜出血,肾综合征出血热病人眼结膜水肿,肾综合征出血热病人出血倾向,肾综合征出血热病人酒醉貌,早期临床表现总结,发热面红酒醉貌头痛腹痛眼眶痛皮肤黏
10、膜出血点恶心呕吐蛋白尿,临床表现：低血压期,第46日出现，小于24h持续13日热退后病情加重血压，休克、尿少,全身中毒症状、出血加重DIC，脑水肿、急性肾衰、ARDS,休克早，持续长，病情重,临床表现：少尿期,第57日出现尿少（24h400ml）无尿（24h50ml）尿毒症：口渴、呃逆、呕吐、舌炎、腹痛、谵妄、昏迷等、酸中毒、高钾血症、高血容量、心衰、肺水肿出血症状（咯血、呕血、便血等）高血容量综合征：血压高，脉压大水电解质失衡：高K，低Na致心律失常和脑水肿,临床表现：多尿期,始于第1012日多尿肾小球滤过功能上升，但肾小管重吸收差体内潴留的尿素等代谢产物的排泄，构成渗透性利尿尿量2500m
11、l/d进入多尿期，可达30006000ml/d常见夜尿氮质血症继续加重浓缩功能不良易出现电解质紊乱、感染等,临床表现：恢复期,第四周开始尿量逐渐恢复正常，精神、食欲基本恢复；体力完全恢复需36个月少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状,临床表现：病程、病期重叠及分型,病程约18个月五期不定每一例都有，也可有二期重叠和越期现象可根据体温、血压、出血、尿量、中毒症状程度及并发症分为轻、中、重、危重型野鼠型较典型家鼠型不典型，病情轻，病程短,临床表现分型,实验室检查,血象WBC，早期中性粒细胞，核左移；以后淋巴细胞增高，异淋有早期诊断意义，红细胞及Hb均（血液浓缩）尿常规蛋白
12、尿、血尿、管型尿、尿中膜状物（凝血块、蛋质及坏死脱落上皮细胞）血液生化检查BUN和Cr，低血压期pH凝血系统检测-DIC：血小板；PT延长；Fbg，三项中二项阳性时加鱼精蛋白副凝试验（3P试验）-继发性纤溶亢进：血小板；Fbg；出凝血时间；FDP（纤维蛋白降解产物）；纤溶酶原血清学检查HV的IgM、IgG抗体，测病毒RNA,实验室检查,间接免疫荧光检查,WesternBlot用于病毒分型检测,并发症,腔道大出血颅内出血心功能不全肺水肿ARDS肝损害继发感染等,诊断,流行病学资料野外作业及留宿史，与鼠类接触史流行季节临床表现-发热后症状加重-三症状、三痛、三红（酒醉貌）-出血-肾脏损害-五期经过
13、实验室检查血WBC，异淋，血小板，蛋白尿，尿中膜状物等,预后,病死率5%10%死亡原因有休克、尿毒症、肺水肿、出血等近年出血死亡者相对,治疗：原则,三早一就早诊断早休息早治疗就近治疗,治疗：抗病毒和免疫治疗,早期（短于5日内）进行抗病毒治疗。常用利巴韦林、单克隆抗体、特异性Ig、免疫血清等联合抗过敏治疗法针对、型变态反应，强调早期治疗。方法：阿糖胞苷（抗病毒）、654-2(活跃微循环)、肠溶阿斯匹林（抗血小板黏附聚体）、赛庚啶（抗过敏）皮质激素最初3日使用，可降热，减低中毒症状、减轻病情甘草甜素制剂：具有皮质激素样作用而无副作用，还有抗过敏作用,治疗：液体疗法,是最重要的治疗措施原则：“缺多少
14、、补多少、缺什么、补什么”，“不同病期，区别对待”,治疗：液体疗法,发热期：“平”即平衡。补液量为每日尿量加10001500ml，口服为主，以平衡盐液为主低血压期：“扩”即扩容。要“一早、二快、三适当”，仍用平衡盐液，20003000ml/d，渗出明显者可输胶体液，有酸中毒者纠酸；如输入过多，少尿期时回进血管的液体量，易诱发高血容量综合征少尿期：“限”即限制液量。由于大量组织液回流到静脉，故应适当负平衡，24h出液量+400700ml；发生高血容量综合征者可放血多尿期：“欠”即宁少勿多。初期只补排尿量的75%，否则易使多尿期延长；注意补K+和Na+,个别也有死于高血钾者,治疗：抗休克治疗,原则
15、：扩容、纠酸、调整血管舒缩功能，防止RBC、血小板聚集及DIC形成胶渗压多降低，慎用大量晶体液近年来强调使用血浆、白蛋白及新鲜全血,治疗：出血的治疗,主要原因：血小板和功能障碍、血管损伤、DIC、纤溶、肾功能损害及凝血因子可输新鲜血、输血小板、消化道出血用云南白药、去甲肾上腺素、肝素（DIC时）,治疗：肾衰竭的治疗（1）,心得安：-受体阻滞剂抑制肾素释放，降低AT-II浓度苄胺唑啉：-受体阻滞剂、扩张血管多巴胺：扩张肾动脉可采用血液透析及血液透析/滤过等,治疗：肾衰竭的治疗（2）,血液透析及血液透析/滤过适应证：少尿持续4d以上或无尿24h以上，并存在以下情况之一者-BUN28.56mmol/L-高分解状态，每日BUN升高7.14mmol/L-血钾6mmol/L、ECG有高耸T波-高血容量综合征或伴肺水肿者-极度烦躁不按或伴脑水肿者,预防,防鼠、灭鼠是关键疫苗-沙鼠肾细胞灭活疫苗（型）-地鼠肾细胞灭活疫苗（型）-乳鼠脑纯化汉滩病毒灭活疫苗（型）-经临床试用，有88%94%能产生中和抗体我国的重组疫苗正在研究中,思考题,出血热的发病机制、病变和临床表现的关系出血热的发热期、低血压期、少尿期的临床特点出血热的早期治疗（重点是液体疗法）出血热的实验室检查变化,
