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1、抗高血压药物研究进展与临床应用评价于明哲学院工学院生物制药（1）班摘要：本文通过检索国外有关抗高血压药物应用、发展相关的文献信息，综述了该类药物的研究进展，对目前抗高血压药物在临床的应用进行评价。以供临床科学、合理治疗高血压疾病参考。关键词：高血压；抗高血压药物；研究进展；临床应用Anti-hypertension drugs research progress and clinical practice appraisalYu Mingzhe Yichun University Engineering InstituteAbstract: this article through retri
2、eves the domestic and foreign related anti- hypertensions drugs application, the development related literature information, summarized this kind of medicine research progress, carries on the appraisal to the present anti-hypertension drugs in the clinical application. By clinically supplies to be s
3、cientific, reasonably to treat hypertension disease to refer.Key word: hypertension; Anti- hypertension drugs; Research progress;Clinical practice高血压是最常见的心血管疾病之一，严重威胁着人类的健康如不加治疗，常引起脑、心、肾的损害，是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤等血管疾病的发病率和病死率升高的主要危险因素。高血压治疗的目的不仅仅是降低血压,更重要的是保护靶器官,降低心血管病的发生率、病死率和致残率,改善病人生活质量,延长
4、患者寿命。近年来，我国人群的发病率逐年增加,但治疗与控制水平不尽人意。高血压病的病因复杂,已知体许多系统与血压的调节有密切关系,抗高血压药物可以作用于影响血压调节的任一环节而使血压下降1,2。为了科学、合理治疗高血压疾病，本文将综述抗高血压药物的研究进展，对目前抗高血压药物在临床的应用进行评价，以供该类药物的合理选用、联用提供参考。1 目前临床常用抗高血压药物目前临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、肾上腺素受体阻滞药、血管紧素转换酶抑制剂和血管紧素受体拮抗剂、长效钙拮抗剂。1.1利尿降压药 利尿剂自50年代进入临床作为基础降压药至今仍为临床常用,如噻嗪类利尿药降压作用缓慢平稳,作用时间较
5、长,能拮抗其他降压药物引起的水钠潴留,增加其降压效果。尤其对盐敏感性高血压、合并肥胖和糖尿病及老年高血压患者有较好的降压效果。和/指南中均推荐利尿剂作为无并发症高血压患者的首选药物。欧美国家的诸多临床试验发现:小剂量噻嗪类利尿剂比大剂量更能明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚,对糖、脂、电解质代无不良影响3。可选择使用双氢氯噻嗪12.5,每日12次,日剂量不超过25。吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用,降压温和,疗效确切,对心脏有保护作用,且不影响糖、脂代,为一理想的长效降压药。吲哒帕胺1.252.5,每日1次4。呋噻米仅用于并发肾功能衰竭的患者。1.2肾上腺素受体阻滞药1.2
6、.1 受体阻滞剂 受体阻滞剂通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。该类药物可分为三代,第一代受体选择性差,以普萘洛尔(propranolol)为代表。普萘洛尔是第一个用于临床的受体阻滞剂。第二代具选择性1受体阻滞作用,以氨酰心安、美多心安为代表。第三代兼有1受体阻滞、2受体兴奋和钙拮抗作用,如拉贝洛尔(labelalol)、地来洛尔（delivlol）、塞利洛尔（celiprolol）、卡维地尔（carvedilol）。临床治疗高血压通常使用1受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔或兼有-受体阻滞作用的-受体阻滞剂卡维地洛,降压作用起效快而强,主要用于交感神经活性增强、静息心率较
7、快的中、青年高血压病人或合并心绞痛的患者。该药不仅降低静息血压,而且能抑制应激和运动状态下血压的急剧升高。脂溶性-受体阻滞剂(普萘洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等)在肝脏中代、降解,并能穿透血脑屏障,此类药物被认为可有效降低猝死发生率。水溶性-受体阻滞剂以原形药在肾脏中消除,血浆浓度更稳定。新一代-受体阻滞剂比索洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔等对1-受体具有高度选择性。资料显示,塞利洛尔是一种长效的-受体阻滞剂,具有直接扩血管作用,同时还兼有部分2-受体阻滞和源性拟交感活性,其减慢心率作用较轻,对老年及心率偏慢的高血压患者较为合适5。塞利洛尔还能扩支气管,降低呼吸道阻力。这可能与其能部分激动2-受体有关。
8、卡维地洛是近几年研制的新药,能增强心排出量,降低外周阻力,是治疗心衰的新一代药物。-受体阻滞剂会增加胰岛素抵抗,掩盖低血糖,并易引起心动过缓,对生活质量有一些影响,临床使用时应加以注意。1.2.2 1受体阻断剂 1受体阻断剂能选择性阻断血管平滑肌突触后膜的1受体,使血管扩,致外周血管阻力下降及回心血量减少,从而降低收缩压和舒压。因此,1受体阻断剂对部分高血压的发病机制有较强针对性。该类药物尤其适用于小动脉发生结构性改变之前,单纯因血管平滑肌力增高而导致血管阻力增加的患者。长期服用该类药物可对脂质代产生有益的影响,而对糖代并无不良作用,并可改善组织对胰岛素的敏感性。目前常用的1受体阻断剂包括哌唑
9、嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)及近年来问世的多沙唑嗪(doxazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)。哌唑嗪可单独用于治疗轻度至中度原发性高血压或肾性高血压,对妊娠、肾功能不良或合并糖尿病、呼吸系统疾病的高血压病人均无不良反应。对高血压合并前列腺肥大的老年病人,该药在降压的同时还能改善排尿困难症状。哌唑嗪主要不良反应是会出现所谓“首剂现象”,表现为严重的体位性低血压、眩晕、晕厥、心悸等,这些不良作用在首次给药3090分钟期间出现。这可能是由于药物抑制了脏交感神经的缩血管作用,使静脉扩、回心血量减少所致。将首剂用药(0.5)放在临睡前服用,可防止或减轻这种不良反应
10、。该药的常用口服剂量为23,每日23次。新一代1受体阻断剂曲马唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔(vrapidil)和吲哚拉明(indoramine)等克服了派唑嗪这一缺点。多沙唑嗪在降压的同时,还能使血管平滑肌细胞的一氧化氮()生成增加,使降压效果更加明显,其确切机制尚待进一步研究。1.3 肾素-血管紧素系统(RAS)抑制药RAS功能失调可引起高血压，肾素-血管紧素系统抑制药通过影响RAS发挥控制血压的作用。1.3.1 血管紧素转化酶抑制剂(ACEI) ACEI是肾素血管紧素系统的第一类抗高血压药物。它能阻止无活性血管紧素I转化为有活性的血管紧素II,从而阻断肾素-血管紧素系统的作用。它们也
11、抑制包括缓激肽在的血管扩剂激肽类的代降解,导致这些物质在组织中浓度增高。与大多数血管扩剂不同,ACE降低血压而不引起心率增加,还能逆转血管壁、心脏的不良重塑,恢复其结构和功能6。对糖、脂代无不良作用, 能改善胰岛素抵抗,预防或逆转肾小球基底膜的糖化,有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者、特别是有蛋白尿患者的肾脏病进程,改善预后。所以，ACEI类药物已被列为首选的抗高血压药物之一,可用于各种类型的高血压。 卡托普利(captopril)是第一个口服有效的非肽类ACEI。此外还有依那普利、福辛普利、赖诺普利、苯那普利、雷米普利等。本类药最突出的副作用是使缓激肽降解受阻而造成缓激肽含量升高并作用于呼吸道引
12、起咳嗽。但具有磷酰基及双通道代偿性清除途径的福辛普利能使与使用转化酶抑制剂有关的咳嗽明显减轻或消除7。较罕见的副作用是血管神经性水肿。个别患者还会出现味觉和嗅觉功能降低(主要见于短效类)。另有报道ACEI有致畸性,因此妊高症或患有慢性高血压的孕妇禁用8。1.3.2 血管紧素II(AII)受体拮抗剂 AII受体拮抗剂通过干扰血管紧素II与其在心血管系统中受体的偶联而降低血压。此类药物具有明显的肾脏保护效应,特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。此外还具有逆转左室肥厚和血管重塑的效应,能改善心脏舒功能,是治疗心血管疾病中一类重要的药物。AII受体有AT1和AT2等亚型。目前临床应用的AT1受体拮抗
13、剂为非肽类,亦称沙坦类,根据其结构可分为两类:联苯四氮唑类,包括氯沙坦(losartan，LS)、缬沙坦(valsartan，VS)、厄贝沙坦(irbesartan，IBS)及坎地沙坦酯（candesartan cilexetil，CDS）。氯沙坦是美国FDA批准上市的第一个AT1拮抗剂。非联苯四氮唑类，包括依普沙坦（eprodartan，EPS）及替米沙坦（telmisartan，TMS）9。根据Israili的报道，几种AT1拮抗剂的降压作用依次为：CSDTMSLSIBSVSEPS10。血管紧素受体拮抗剂的适应证和禁忌证与较为接近。研究表明11,但这类药物有引起血尿酸一过性排出增加和导致血
14、钾上升等副作用,且进入临床时间较短,需进一步临床观察。另一方面,这类药物的价格目前较为昂贵。1.3.3中性肽酶-血管紧素转化酶双重抑制剂 该类药的代表药心钠素(atrialnatriureticpeptide,ANP)具利钠、利尿、舒平滑肌、降低血压的作用,也可抑制肾素醛固醇产生。ANP主要通过定位于肾小管涮毛缘的中性肽酶作用而降解。抑制NEP活性可抑制使用ACEI引起的循环ANP水平的代偿性降低,NEPI和ACEI联合应用,可协同降压。目前已开发的CGS30440，BMS-186716，UK-81252等，从其作用机制看，此类药物能成为较理想的降压药。1.4 钙通道阻滞剂(CCB) CCB通
15、过抑制平滑肌L 型钙通道从而降低细胞钙离子浓度,使平滑肌松弛,血管扩从而发挥降压作用。钙拮抗剂主要有三类:(1)苯烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表,此外尚有噻帕米(tiapamil)、依莫帕米(emopamil)、阿尼帕米(anipamil)。(2)苯并硫氮杂卓类,以硫氮卓酮为代表。(3)二氢吡啶类,硝苯地平为第一个上市的此类药,具强大的降压作用。此外尚有尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、巴尼地平12、波依定13等。临床实践中更倾向于按药物不断的开发特点分类。第一代CCB为原始型药物，包括硝苯地平、维拉帕米和硫氮卓酮，因其作用持续时间短，又称短效CCB。其主要特点：预测性低
16、，达峰时间短，作用持续时间短，维拉帕米和硫氮卓酮血管选择性差，具有明显的心脏负性作用（负性变力性、变时性和传导性作用），可诱发心力衰竭、心动过缓或传导阻滞。第二代用)负性变力性、变时性和传导性作用+，可诱发心力衰竭、心动过缓或传导阻滞。第二代CCB药物动力学特征有所改善或血管选择性有所提高。分为a和b两个亚类，前者以硝苯地平缓释片、维拉帕米缓释片、硝苯地平控释片为代表。后者包括除硝苯地平、氨氯地平以外的所有二氢吡啶类 CCB类。本类药物存在的问题是，生物利用度仍较低，谷峰血浆浓度波动大，作用的突然消失而导致可能的疗效快速消失，临床效应仍不一定。第三代CCB为特殊的长效制剂，其分子结构本身作用持续时间长，疗效不受胃肠功能和食物的影响，可以掰成两半
