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1、治疗药物监测TherapeuticDrugMonitoring,安徽省第二人民医院药学部汪荣军,TDM是近二、三十年来形成的新的临床医学分支，是临床药理学研究的重要内容之一。TDM通过运用各种灵敏的现代分析测试手段（如HPLC、放射免疫法和气相色谱法等）定量分析生物样品（特别是血液）中的药物及其代谢产物浓度，探讨患者血药浓度与疗效和毒性反应之间的关系，指导临床合理用药。以临床药理学（药物的性质和作用机理）、药代动力学（药物的体内代谢）、临床化学（分析原理）为基础，辅以现代分析检测技术。,背景,（一）概述,（二）需要监测治疗浓度的主要药物,（三）治疗药物浓度测定的标本处理,（四）治疗药物浓度测定
2、的常用方法,主要内容,（五）几种常见药物TDM,（一）概述,1.治疗药物浓度监测目的及意义2.药物在体内的基本过程3.血药浓度与药物效应4.治疗药物监测与给药方案个体化,血药浓度的区域划分,（1）两线最低有效浓度（MEC）最高耐受浓度（MTC）（2）三区无效区治疗窗中毒范围（3）与治疗用药的关系,无效区,治疗窗,中毒范围,有效血药浓度范围治疗窗：临床上有效血药浓度范围是指最低有效浓度（minimumeffectconcentration,MEC）与最低中毒浓度之间的范围，该范围又称治疗窗。是个体化给药的目标值,药物安全性评价：治疗指数(TI)：TI=LD50/ED50安全范围：LD5ED95或
3、LD1ED99,药物蓄积：在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药药物作用蓄积：在前次给药的“作用残留时间”即作第二次给药则可产生药物作用蓄积,治疗药物浓度监测的目的及意义,治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）的定义：在临床药理学、生物药剂学和药代动力学的基础上，应用药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、减少不良反应的一门应用性学科。,TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化TDM的最主要用途。,给药方案的调整稳态一点法重复一点法Bayes
4、ian反馈法,对于出现药物过量或中毒的患者，可通过TDM明确诊断，筛选出中毒药物。TDM可为判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时可进行药物过量时的临床药理学毒理学研究。,我院患者余某某，男，25岁，自行服用卡马西平数量不详，怀疑药物过量，测得其卡马西平血药浓度为15.34g/ml。卡马西平有效血药浓度的参考值为412g/ml。,案例1,TDM还可以用于确定患者是否按医嘱服药，提高患者用药的依从性。,我院患者邢某某，女，46岁，自称遵医嘱服用抗癫痫药物卡马西平与丙戊酸钠，测得其卡马西平血药浓度仅为0.20g/ml。丙戊酸钠未检出。据了解，该患者并未按医嘱服药。,案例2,药物在体内的基本过程
5、,吸收（血管内给药除外）分布代谢（生物转化）排泄,血药浓度与药物效应,常见药动学参数生物半衰期（t1/2）速率常数：ka,ke,k10,k12,k21,kM药时曲线下面积：AUC0tn,AUC0表观分布容积：V总清除率：Cl达峰时间：Tmax峰浓度：Cmax稳态血药浓度：CSS,药动学基础,传统的临床用药:将剂量与药理作用强度直接相联系实际上:药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果作用部位(受体)组织液中的药物浓度决定药物的药理作用强度(受体)组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡药物疗效与副反应更多的取决于血药浓度而非剂量,血药浓度与临床效应的关系,药
6、物剂量与效应的关系dose-effectrelationship指药物剂量与效应之间的关系，在一定范围内，药物剂量增加效应也相应增加。,药理作用与血药浓度的关系特例苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系,治疗药物监测与给药方案个体化,给药方案个体化的程序1.患者经检查已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医生与实验室人员一起制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即确定给药方案。2.根据所用的药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血标本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床的疗效。3.根据求得的个体药代动力学
7、参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量。,给药个体化程序示意图,（二）需要监测治疗浓度的主要情形,一般认为可考虑TDM的药物有：1治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物2药代动力学的个体差异大的药物3具有非线性动力学特性的药物4患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物5为预防慢性病发作需长期使用的药物6治疗浓度与中毒浓度很接近的药物7产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药8常规剂量下出现毒性反应的药物,TDM测定什么原形药物浓度：血清与血浆游离药物的监测：苯妥英活性代谢物：普鲁卡因胺对映体的监测：氯胺酮,需进行监测的常见药物,不必进行TDM的药物：1有客观而简便的观
8、察其作用指标的药物2有效血药浓度范围大、毒性小的药物3短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物,（三）治疗药物浓度测定的标本处理,在TDM工作中可检测的标本有：,血浆血清唾液尿液脑脊液,取样时间,一般原则：达到稳态血药浓度后取样,恒速静脉滴注时达稳态后，任何时间取样。多剂量间隔用药时，根据实际需要确定取样。长期用药时，在给药前（谷浓度）取样。观察药物是否达中毒浓度，在峰值时取样。诊断急性药物中毒，应立即取样。,样品预处理,（一）去蛋白,1液-固提取2液-液提取,（二）提取,1.沉淀离心法2.层析法3.超滤法4.超速离心法,治疗药物监测与给药方案个体化,给药方案个体化的实施,（四）治疗药物浓度
9、测定的常用方法,光谱法色谱法免疫化学法,在TDM中常用的分析方法主要有,光谱法,紫外/可见分光光度法荧光分光光度法,快速方法简便,优点：,灵敏度较低特异性差易受内源性物质、代谢产物、联合使用药物的干扰,缺点：,色谱法,高效液相色谱法（HPLC）卡马西平、丙戊酸钠气相色谱法液相色谱-质谱联用（HPLC-MC）,卡马西平,本品为抗惊厥药和抗癫痫药。口服吸收缓慢、不规则。口服400mg后45小时血药浓度达峰值，血药峰值为812g/ml，但个体差异很大。卡马西平有效血药浓度的参考值为412g/ml。,丙戊酸钠,本品主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作
10、也有一定疗效。口服胃肠吸收迅速而完全，约14小时血药浓度达峰值，生物利用度近100%。丙戊酸钠有效血药浓度的参考值为50100g/ml。,免疫化学法,酶免疫法荧光免疫法：地高辛放射免疫法很少使用,地高辛,本品属强心药，是由毛花洋地黄提纯制得的强心苷，其特点是排泄较快而蓄积性较小。地高辛有效血药浓度的参考值为0.82.0ng/ml。若地高辛血药浓度2.02.5ng/ml，应警惕药物过量或毒性反应。,治疗药物监测的临床意义,治疗药物监测的临床意义,血药浓度与药物效应与药物效应相一致的血药浓度是指靶器官、组织、细胞上的浓度，但由于靶器官、组织、细胞上的浓度直接测定有一定的困难，则用与靶器官、组织、细
11、胞上的药物浓度有恒定关系的血浆或血清浓度来替代。,药代动力学基础及有关参数的应用,多房室模型图：,药代动力学基础及有关参数的应用,单室模型一级消除动力学,药代动力学基础及有关参数的应用,二、单室模型一级消除动力学（四）多次用药,药代动力学基础及有关参数的应用,三、二室模型一级消除动力学多室模型存在着包括血液在内的中央室向周边室分布达到平衡的过程，影响血药浓度的因素更为复杂。它是以单室模型为基础的消除动力学，在临床实际运用中较少应用。,药代动力学基础及有关参数的应用,四、非线性动力学任何药物当其在体内量较少，未达到机体最大消除能力时，都将按一级动力学方式消除；而当其量超过机体最大消除能力时，将只
12、能按最大消除能力这一恒量进行消除，变为零级消除动力学方式，即出现消除动力学模型转换。药物的消除不能用一种统一简单的线性过程描述，故称非线性动力学。,药代动力学基础及有关参数的应用,四、AUC指以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线所围成的面积，与治疗效果明显相关。测定血药浓度的时间选择的主要目的之一就是使单个时间获得的浓度与AUC间有高度相关关系。可分梯形法和积分法计算两种。,药代动力学基础及有关参数的应用,四、AUC,治疗药物检测的临床应用,一、获取个体药动力学参数二、制定用药方案三、指导调整剂量（临床应用的最主要目的）四、肝肾功能损伤时剂量的调整五、其他原因,治疗药物检测常用标本
13、及预处理,一、常见标本及收集（一）血清/血浆TDM中通常以血清为监测标本，但表观分布容积远远大于0.6L/kg的药物应检测全血。要考虑血清中蛋白对游离药物浓度的影响采血时要远离用药部位,治疗药物检测常用标本及预处理,一、常见标本及收集（二）唾液已知唾液药物浓度与血浆药物浓度比值较恒定的药物在唾液与血浆间能较快达到分布平衡的药物本身或同时用药不能有抑制唾液分泌的情况发生,治疗药物检测常用标本及预处理,一、常见标本及收集（三）尿饮食、尿液PH值应严格控制可适用于泌尿道感染治疗或肾毒性较大药物的监测（四）其它体液能正确反应血浆药物浓度，或与血浆药物浓度有明确比率关系的体液均可作为检测标本,治疗药物检
14、测常用标本及预处理,二、取样时间按目的可分三种（一）供计算个体药动力学模型及参数在有关血药浓度随时间变化的指数方程中，每一指数项取样不得少于3点，有关相转折点附近至少有两个点消除相取样时间尽量长，时间跨度至少超过两个半衰期。,治疗药物检测常用标本及预处理,二、取样时间按目的可分三种（二）监测、调整用药方案了解是否达到有效浓度水平（谷值）为服药前采集标本。确定是否会致慢性中毒（峰值）为服药后数小时后采集标本。（三）急性药物中毒的诊断及处理必要时随时检测,治疗药物检测常用标本及预处理,三、样品预处理测得浓度为以游离药物浓度形式存在的总浓度。去蛋白提取（最好同时能浓缩富集）化学衍生化反应,（五）几种
15、常见药物TDM,1.抗心率失常药：普萘洛尔，胺碘酮实例：血浆中胺碘酮浓度测定-血样采集:稳态谷浓度时点-分析对象：血浆-血样处理：乙腈直接沉淀蛋白-分析检测：HPLC-MS/ESI+-治疗浓度范围：500-1500ngml-1,2.抗肿瘤药：甲氨喋呤（MTX）实例：化疗时血浆中氨甲喋呤浓度测定-血样采集:大剂量冲击化疗后按需采第24h，58h，72h血点-分析对象：血浆-血样处理：直接沉淀蛋白，挥干后有机溶剂反提-分析检测：HPLC-UV-治疗浓度范围：有效血浓度为110-4molL-1，不产生毒副反应的最佳血药浓度为24h410-5molL-1,3.全血中环胞霉素A（CsA）浓度测定-血样采
16、集：稳态谷浓度时点或峰浓度时点-分析对象：全血-血样处理：按免疫分析的试剂盒要求-分析检测：荧光偏振免疫分析法-治疗浓度范围：100-400ngml-1,-血样采集:稳态谷浓度时点-分析对象：血浆-血样处理：乙醚液-液萃取-分析检测：HPLC-UV-治疗浓度：苯巴比妥1025gml-1苯妥英1020gml-1卡马西平412gml-1,4.抗癫痫药物苯巴比妥、苯妥英、卡马西平,5.地高辛治疗浓度范围,治疗浓度：0.8-2ng/ml；中毒浓度：2ng/ml。,不良反应：,1、胃肠道反应；2、中枢神经系统反应；3、视觉障碍；4、心脏反应。,1）放射免疫测定法（RIA）；2）酶免疫测定法（EIA）；3）气相色谱法；4）高压液相色谱法及薄层层析法等。,测定方法：,6.氨茶碱血药浓度：,治疗浓度：成人：10-20ug/ml；新生儿：510ug/ml。最小中毒浓度：成人：20ug/ml；新生儿：15ug/ml。,不良反应：,直接兴奋中枢系统,增加心肌收缩力和速率,躁动、
