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1、第十三章缺血再灌注损伤,教学目标：,知识：缺血再灌注损伤、自由基、钙超载；理解：缺血再灌注损伤的原因、条件、功能及代谢变化；分析：缺血再灌注损伤的发生机理；应用：缺血再灌注损伤的防治病理生理基础。,概述：,1、缺血再灌注：新技术（溶栓疗法、导管技术、心肺复苏、体外循环、断肢再植、器官移植等）可使许多组织器官在缺血后血流得到恢复，这种技术谓缺血再灌注。,几个概念：,2、缺血再灌注损伤：缺血再灌注后，不仅不能使组织器官功能恢复，反而加重组织器官功能障碍和组织结构损伤，这种现象称为缺血再灌注损伤。,3、缺血预适应：短期缺血应激，使机体对随后更长时间缺血再灌注损伤产生明显的保护作用的一种适应机制。（机
2、体内源性保护机制）,二、条件：1、缺血时间；2、侧支循环；3、需氧程度；4、再灌注条件：低压、低温、低PH、低Na+、低Ca2+灌流、损伤减轻、反之加重。,第二节缺血再灌注损伤的发生机制,尚未完全阐明，经对心肌缺血再灌注大量研究证明，能量代谢障碍是发病基础自由基的作用和细胞内钙超负荷，是重要发病环节。,一、能量代谢障碍：,90%ATP来自线粒体氧化磷酸化。,线粒体,三羧酸循环氧化反应,电子传递,能量转换,1、氧化磷酸化脱偶联：,再灌注时，自由基产生，,线粒体应激反应,质子电子比失衡,氧化磷酸化脱偶联,2、高能磷酸化合成缺乏,（1）ATP合成前期（腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）再灌注时被冲出而缺乏。,
3、二、自由基的作用,(一)自由基的概念与类型自由基是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子团和分子的总称。,自由基的类型：1、非脂质氧自由基,2、脂质氧自由基脂氧自由基(LO)、脂过氧自由基(LOO),(二)自由基的代谢,(三)再灌注时，氧自由基生成增多机理,1、黄嘌呤氧化酶的形成增多,黄嘌呤脱氢酶（XD）,次黄嘌呤,2、中性粒细胞,正常时，中性粒细胞产生氧自由基，杀灭微生物、外来异物。,再灌注时，,内皮细胞释放自由基,胞膜产生（白三烯）趋化物,心肌梗死时，白细胞侵润可增加17倍。,缺O2线粒体内,过氧化物酶,过氧化氢酶,OH,DNA损伤,C内O2,(四)再灌注时，自由基损伤机理,1、脂质损伤
4、生物膜OH使生物膜中多价不饱和脂肪酸断裂，脂质微环境破坏，生物膜损伤、功能障碍。,2、引起细胞内Ca2+超载,脂质过氧化增加,Ca2+泵失灵,3、引起DNA断裂和染色体畸变,自由基（OH占80%）,对C毒性作用,脱氧核糖碱基反应,染色体畸变,核酸碱基改变DNA断裂,碱基片断丢失,碱基片断修饰,插入突变,自由基,脂质过氧化物,攻击蛋白质,蛋白质自由基,与脂质结合,蛋白质分子聚合肽链断裂,聚合物（变性、功能丧失）,5、诱导炎症介质产生,自由基,脂加氧酶,环加氧酶,三、钙超载：,(一)钙稳态调节：生物膜对Ca2+的不自由通透性、运转系统。,1、Ca2+进入细胞的途径,(1)质膜Ca2+通道,(2)胞
5、内钙库释放通道(受体操纵性通道),电压依赖性通道(L、T、N型),受体操纵性通道,2、Ca2+离开泡液的途径(逆梯度、耗能、主动性),(1)钙泵作用：Ca2+Mg2+-ATP酶(质膜、内质网、线粒体膜),Ca2+达一定浓度，被激活，水解ATP供能,(2)Na+-Ca2+交换：双向性，取决于Na+、Ca2+浓度,3Na+换1Ca2+原则,(3)Ca2+-H+交换：,(二)再灌注时细胞内Ca2+超载机制,1、Na+/Ca2+交换异常(1)细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活；(2)细胞内H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活；(3)蛋白激酶C(PKC)对Na+/Ca2+交换蛋白的间
6、接激活。,2、生物膜损伤,缺O2，细胞外液与糖被表面分离而损伤，再灌注时，,Ca2+大量内流,激活磷酸脂酶,膜磷酸脂被降解,(1)细胞膜损伤,(2)线粒体及肌浆网膜损伤,三、钙超载引起再灌注损伤的可能机理,1、线粒体功能障碍,2、激活钙依赖性降解酶,3、促进氧自由基生成,钙依赖性磷酸脂酶A2激活,脂加氧酶,环加氧酶,OH,XD,4、心律失常,早期除极,细胞内过性内向离子流,持续Ca2+内流,动作电位“第二平台期”,Na+-Ca2+,延迟后除极,心律失常,5、破坏细胞骨架,肌原纤维挛缩断裂，生物膜机械性损伤-细胞骨架破坏。,四、白细胞的作用：,(一)白细胞激活,(1)血管内血液流变学改变白C大而
7、僵破、变形能力弱，大量白C粘附于血管壁，嵌顿、堵塞毛细血管-形成无复流现象。,(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤,1、微血管损伤,(3)无复流现象：,缺血后，恢复血流，缺血区不能得到充分的灌注，持续缺血，损伤加强。,1、血管内皮细胞肿胀。,2、心肌细胞的收缩，严重收缩带，压迫微血管。,3、心肌细胞肿胀，压迫微血管。,4、微血管痉挛和阻塞。,(4)内皮素(ET)的作用,ET由ET1、ET2、ET3组成。ET受体有ETA、ETB和ETC。心血管ET1含量丰富，是已知最强的内源性血管收缩剂。,1、ET1强烈收缩血管，促进无复流现象的发生。,3、ET1对心肌细胞的直接损伤作用。,4、ET1和血管紧张素的
8、协同作用。,第三节缺血再灌注损伤的机能变化,一、心脏的缺血再灌注损伤,1、收缩、舒张功能降低,静止张力(心肌静血状态受前负荷作用被拉长的张力),随缺血时间延长而增加，发展张力逐渐(收缩时产生的主动张力),再灌注时，,2、心律失常发生率较高，室性为主。,(1)心肌电生理特性改变，传导性与不应期暂时不均一性为折返激动心率失常发生提供了电生理基础。,(2)再灌注时冲刷出的儿茶酚胺刺激的受体，提高了，心肌细胞自律性。,(3)再灌注明显降低心肌纤维颤阈。与氧自由基，钙超载有关。自由基消除剂，钙阻断剂可减少其发生。,3、心肌顿抑：(是一种自我保护),心肌短时间缺血后不发生坏死，但引起结构、代谢、功能改变，
9、再灌注时后并不立刻恢复，常需数小时、数天、数周才能恢复正常。特征为收缩功能障碍。,机理,氧自由基产生，细胞内钙超载,PGI2、血管紧张转换酶(ACE)抑制,缓激肽增加,4、心肌超微结构变化,二、脑缺血-再灌注损伤(脑对缺氧敏感),3、组织学变化：脑水肿、脑细胞坏死。,三、肠缺血-再灌注损伤,广泛上皮与绒毛分离，上皮细胞坏死，中性粒细胞浸润，固有层破损，出血及溃疡形成。,肠管功能障碍,肠缺血性休克,四、肾再灌注损伤,血清肌酐明显增高,肾功能严重损伤,五、细胞凋亡,凋亡：细胞程序性死亡(PCD)细胞出现囊泡(凋亡小体)，体积缩小，核固缩，DNA被随机降解成小片段，氧化应激是细胞凋亡的媒体。,缺血再
10、灌注,OHNO,细胞内活性氧,脂质过氧化,Ca2+-DNA内切酶,转录因子,死亡基因,凋亡,第四节防治缺血再灌注损伤的病理生理基础,一、消除缺血原因，尽早恢复血流，控制再灌注条件,补充糖酵解底物，有保护作用，有利于生物膜功能恢复；给予外源性ATP、CP、细胞色素C等。,二、保护生物膜，改善缺血组织的代谢,三、消除自由基：,低分子自由基消除剂,VE(-生育酚),VA(-胡萝卜素),VC(抗坏血酸),酶自由基消除剂,过氧化氢酶(CAT),谷胱甘肽,超氧化物歧化酶(SoD),丹参、人参、甘露醇等,四、减轻炎症反应：,五、减轻钙超负荷,六、其他：细胞膜保护剂、牛磺酸、金属硫蛋白腺苷、中性粒细胞抗血清等
11、。,小结,缺血再灌注损伤是伴随现代医疗技术进展，缺血性疾病防治中出现的新课题。能量代谢障碍、自由基、钙超载和白细胞在其发生机制中各自起着重要作用。心、脑和肠在缺血再灌注损伤时的机能代谢变化在缺血再灌注损伤的防治中有重要意义。,复习思考题,1、解释名词：,2、简述缺血再灌注损伤的主要发生机制。,3、简述心脑的功能代谢变化。,4、简述缺血再灌注损伤损伤的防治原则。,下次课预习内容第十四章心功能不全,预适应(PC)(参考资料),1、预适应的特点：,(1)有限记忆性：,预适应处置与缺血间隔：,10min-增加；,至2小时，过长，失去记忆，保护作用丧失。,(2)呈双峰分布,初期：典型缺血预适应，数分钟内
12、发生，作用明显，时间短暂13小时；出现心肌收缩为终点。(猪1h，狗2h),延迟阶段：延迟预适应(保护作用第二窗口)数小时后，作用变得显著(数天或更长)。,(3)非特异性：不同方法，产生相同效果,(4)普遍性：具种属性，器官和预处理方法的普遍性。,(1)冠状结扎、乏氧血灌注心脏、高速起搏心脏,2、预处理方法：,(2)增加心肌耗氧，引起瞬间缺血；,(3)使用腺苷受体A1激动剂药物；,(4)多发性、自发性血栓，造成缺血再灌注；,(5)急性容量超负荷造成心肌短时间张力增强；,(6)缺氧也能减轻心肌损伤程度。,经常性心绞痛发作病人，与无心绞痛病人相比，心源性休克、充血性心衰发病率低，心梗面积亦小得多。,
13、临床：,3、预处理的保护作用,梗死面积减少,心肌收缩功能恢复快,减少心律失常的发生率,(1)腺苷增加体受体激活,4、保护作用的机制,减轻心肌Ca2+超载,PKC介导的蛋白磷酸化增强是PC细胞保护的共同环节。,(2)蛋白激酶(PKC)激活：,抗氧化酶激活,SoD,触酶,谷胱苷肽过氧化酶,随人们对预适应的本质、特点和发生机理的认识和理解日益深入，人们期待将预处置用于药学开发。,(3)预处理的临床应用前景,药物PC具有潜在临床应用价值。,心肺分流术，移植前采用药理手段；,通过对缺血再灌注损伤的内源性耐受的诱导，达到保护的目的。,研制使用选择性、稳定性更强、作用时间更长的药物，取代或增强内源性心肌保护性介质。,如：腺苷、A1激动剂、NO的供者、PGI降解抑制剂、腺苷转动抑制剂、cGmP依赖性cAmP磷酸二酯酶选择性激动剂、腺苷酸环化酶选择性抑制剂、选择性激动心肌ATP依赖性钾通道PKC的药物等。,
