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1、作者简介： 张致平， 男， 生于 !#$ 年， 研究员。 表 ! 治疗革兰氏阴性细菌感染可选用的药物 当前， 革兰氏阴性细菌仍然是医院与社区感染中 最重要的致病菌， 尤以肠杆菌科细菌和非发酵革兰氏 阴性杆菌最为常见。 已有多种药物可供治疗此等细菌 感染选用%表 !， 7:;， 7;:， 7:=， 溴莫普林 硝基呋喃类： 呋喃妥因， 呋喃唑酮， 呋喃西林 %# ） 。 头孢地尼与头孢布烯为原药型口服药， 两者抗革 兰氏阴性菌活性均与头孢克肟相似， 口服吸收率高于 头孢克洛， 但受进食影响。 头孢泊肟酯、 头孢他美酯、 头 孢托仑酯与头孢卡品酯为酯型前药， 口服后在体内迅 速水解成原药， !695
2、为 0 ? ， ( A 0依次为 (B C、 0B !、 (B (! 与 (B (0， 餐后吸收优于空腹口服。 !% 54=） 头孢托仑酯 （123V4782D :4;54=） 头孢卡品酯 （12319:2D2 :4;54=） 表 ! 近年上市的碳青霉烯 中国抗生素杂志 !# 年 $! 月第 !% 卷第 $! 期0+,/*2*- 的抗菌作用与亚胺培南 相似， 特点是既对肾脱氢肽酶稳定， 消除半衰期又长 9单次静滴 $ !平均为(?5 A 5 E$(;HE#8E$。 %/H: OY $ .P， / $ 。 $喹诺酮类抗菌药% 年代至今， 各国开始 临床应用的新喹诺酮有 /: 种， 根据上市后的反
3、馈， 有 下述三种情况： （/） 与过去品种相比或在抗菌作用或在药代动力 学性能或在两方面都有所改善的喹诺酮 这些新喹诺酮与过去的相比， 或在抗菌作用或在 药代动力学性能或在两方面都有所改善， 各有其特点 （表 :、 表 !） 。 洛美沙星的体内抗菌活性优于环丙沙星， 半衰期为 #7 TY。 托氟沙星抗革兰氏阳性菌与厌氧菌的 活性优于以往的品种， 半衰期为 87 !Y。 芦氟沙星和氟 罗沙星的半衰期分别长达 HT 和 /Y， 日服一次即可， 前者在前列腺中浓度较高， 后者血浓度高且不影响茶 表 ( 药物性能有明显改善的新喹诺酮 年份 /; /; /; /; /;H 名称 洛美沙星 托氟沙星 芦
4、氟沙星 氟罗沙星 那氟沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 普卢利沙星 英文名 +.AZP+W)-C 1+FZP+W)-C UZP+W)-C PAL+W)-C I)?ZP+W)-C E)P+ZP+W)-C )*ZP+W)-C LPZP+W)-C 试验编号 I_J/;# 1JH: 3J;H8 V3J#HH SKJ!T/ JHT 1JH!: I3J88/ 开发单位 北陆制药 富山化学 3A?+P)C. 杏林制药 大冢制药 KY+COa)A 富山化学 日本新药 首先上市 阿根廷 日本 意大利 瑞典 日本 韩国 日本 日本 表 ) 药物性能有所改善的新喹诺酮 英文名 4G)LZP+W)-C Ab+ZP+W)-C
5、3+WZP+W)-C N)(ZP+W)-C 商品名 4G)L) KL)b( VbAP+W 1AcC 首先上市 日本 日本 德国 美国 年份 /;H /;8 /; /; 开发单位 大日本制药 第一制药 E)QAL 杏林 $ E34 试验编号 V1J8/8 MUJHHTT E)Q /?=3:;?=3:;?AO=3:;?O TO:W TO:W-D 新喹诺酮 克林沙星 ( ( 西他沙星 ( ( 西替沙星 表 # 完成与进行# 、 $期临床试验和颇有开发前景的新喹诺酮 外文名称 .3=3:;?OL:;?OLO XOLS +2A8 32 北陆制药 第一制药 第一制药 富山化学 QALWL 备注 %N 氯代
6、 萘啶系 %N 甲基 %N 氯代 %N 甲氧基 %N 氟甲氧基 C。 %:$ 细菌脂肪酸合成途径酶抑制剂细菌脂肪酸 合成途径与哺乳动物的相同， 但合成途径中的多种酶 在哺乳动物中组成复合体而发挥作用， 细菌则是由单 独的酶催化每一步反应。 此种差异使相关的酶有成为 抗菌靶位的可能性。 H6),017(,./7)9 抑制 I1J5、 I1JI、 I1JK 等酶， 在体内、 外都有较强的抗结核杆菌作用， 分 子量低， 是一良好的药物化学先导物!， =C。 %;$ 其他近来十分重视新作用机制%或新作用 靶位$化合物的筛选， 仅在 D#D 年 与 !4 内酰胺类抗生素并用可 使 NOP8 的 NLM
7、大幅度下降， 但不能增效非 !4 内酰 胺抗菌药DC， 对革兰氏阴性菌的增效剂亦在探索中。 ! $抗生素酶抑制剂研究 临床分离的 !4 内酰胺类抗生素耐药菌绝大多数 是 !4 内酰胺酶产生菌， 并用 !4 内酰胺酶抑制剂可克 服此种耐药性。 近年已有克拉维酸、 舒巴坦、 三唑巴坦 : 种 ! Q 内酰胺酶抑制剂与多种 !4 内酰胺抗生素组 成的制剂成功地应用于临床， 获得良好疗效。 克拉维酸、 舒巴坦与三唑巴坦对 8 型与 E 型 !4 内酰胺酶%即 5F764R17,J/4N*)-,2 分类中的 D 类酶$ 都有很强抑制作用， 但克拉维酸不能抑制 M 型 !4 内 酰胺酶%即 M.C： 对
8、M 型与 8 型 !4 内酰胺酶都 有较强抑制活性的 O, ;=4DD#% 青霉烷砜衍生物 $ 、 O, ;=4DB% 单环 !4 内酰胺衍生物 $、 5OS4;D!B% 青 霉烯衍生物$； #对金属 !4 内酰胺酶显示强力抑制作 用的 MS4=B% 青霉烷砜衍生物 $； $对 8、 5、 M、 E 型酶都有作用的广谱 !4 内酰胺酶抑制剂 R4#;%碳青霉烯衍生物$、 4%D4 吡啶基$4 亚甲基青 霉烷砜与 4%D4 吡啶基$4 亚甲基头孢烯砜等。 还报道 一些非 !4 内酰胺结构的 !4 内酰胺酶抑制剂： 若干有 机硼酸衍生物可与丝氨酸型 !4 内酰胺酶的活性中心 丝氨酸结合， 可逆地抑
9、制 !4 内酰胺酶的活性， 可使阿 莫西林对革兰氏阴性菌的 NLM 下降 = T :D 倍。 绕丹宁 %-6,*19)9$ 衍生物 OUR4B!;! 与 OUR4:B= 抑制 M 型与 8、 E 型 !4 内酰胺酶。 ! %增强药物膜渗透性研究 在抗生素作用下， 细菌外膜发生变异， 药物不能渗 入， 是细菌出现耐药性又一普遍机制。 设法开辟新的通 透孔道， 增强药物渗透性或并用渗透性促进剂等有可 能改善此种耐药性。 若干带有儿茶酚或羟吡酮部分结构的头孢菌素如 S54#B!DDC与 NH4#!#:4PD:C等可经由铁转运体系介导 透过菌膜， 对起因于 G,-)9 蛋白变异的亚胺培南耐药 性铜绿假
10、单细胞菌有抗菌活性， 而且对耐氧氟沙星的 铜绿假单胞菌亦有作用。 碳青霉烯 5NP Q =:V 分支酸合成酶 !V 苯丙氨酸 4(4O38 合成酸 （G64OP） =V 氨基酰 4(4O38 合成酶 V P8K W NH8 核苷酶 #V 二氢新蝶呤醛缩酶 表 #D 届 LM88M%D#D$上报道的新靶位筛选 M+由苯丙氨酸、 精氨 酸与 ! 萘胺组成的二肽酰胺:与 !AMGC、 !AM?;G)、 !A&;C?;、 !AMMM 亦有较强作用%? H ?G*。 综上所述， 大量化合物正处于不同研究阶段， 其中 有些会开发成功供临床选用。 半个世纪来， 积累了大 量随机筛选与半随机结构修饰的经验，
11、基因组学研 究揭示微生物存在许多潜在的抗生素作用新靶点%?*， 进一步广泛、 深入地发掘天然资源， 灵活地运用组合化 学与组合生物合成等技术创造大量的新化合物， 适当 地采用自动化高通量筛选程序， 无疑得到使治疗革兰 氏阴性细菌感染的药物将更快速地发展。 参考文献 %* 张致平 N ! 内酰胺类抗生素研究的进展%O*N 中国抗生素 杂志， +T3U1=4=2: %O*N !#$ %G %?* FVUWV ， K93=X.U4X F， Y9=VV=9 ， # ),N ,9U71=42 Z 84W= U XU 3V 53Z5. =-=W73= 34 79=U72=47 8- V=9= W822/4
12、37UW/39=X U4X 230=X 34-=W7384V %O*N !,-. /-0(（）P CG %)* O84=V J，YU.=V $ A， L=V51U4X= R !， # ),N $47323W9863U. UW7337 8- 75= 48=. Z.W.WW.34=( Y$I?)( 7=V7=X UZU34V7 8=9 MMM9=W=47 W.343WU. 3V8.U7=V 34W./X34Z 2/.739=V3V7U47 Y9U218V373=W8WW3%A*N ?I75FA$AN IIIN $6V79N G;M 1N ?MMM %;* !/9U.3X5U9U4 Y， Y=7V
13、O， !U=9 B，# ),N B5U92UW8a34=73WV( VU-=7 U4X 78.=9U63.37 8- Y$I?)( U 48=. Z.W. WW.34= U47363873W( 34 5=U.75 V/6b=W7V %A*N ?I75 FA$AN IIIN $6V79N G) %C* 张致平 N 喹诺酮类抗菌药研究进展%O*N 国外医药抗生素分 册( ) %M* K/4Z $ E R( #5=4 R RN %* K.U22 E， 8b7a8 A，A5/ L %?* ,.3818/.8V Y !，c=44=9V7=34 A T，A8.= Y，# ),N 2. 6-(I( U 48
14、=. * BU4= L A，cU99=4 B ，g8.2=V L O，# ),N TUW7=93U. -U77 UW3X 638V475=VVP U Z=4823WV X93=4 7UZ=7 -89 U4736UW7=93U. X3VW8=9 %O*N M:P ?; %C* BOT B/6.3WU7384V R7X( $XU4W=V 34 ;( 1N ) 1N I H ， G+I:P CM % 18V3734Z %O*N 4 7.-1- 中国抗生素杂志 （下转第 ;?) 页） !#三种细菌生物被膜中超广谱 !$ 内酰胺酶的检测谷秀等 !#$%;(6?(=2) A,(.2 B-4(92 C.(D-E?(=F)+,-.F2./ GGHHHIJ ;.-KL3-9=(D-86 (.D-?=(/2=- =,- M+N*?$E64E6O !#$%
