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1、 指导原则编号： 指导原则编号： 化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则 二五年三月 化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则 二五年三月 【 H】G C L 2 - 1 【 H】G C L 2 - 1 目 录 目 录 一、概述1 二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用2 三、生物利用度和生物等效性研究方法4 四、生物利用度和生物等效性研究具体要求6 （一）生物样本分析方法的建立和确证6 （二）实验设计与操作11 （三）数据处理及统计分析17 （四）结果的评价20 （五）临床报告内容21 五、特殊制剂22 （一）口服缓控释制剂22 （二）特殊活性成分制剂24
2、 （三）复方制剂25 六、结语25 七、名词解释25 八、参考文献26 九、著者28 1 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性 研究技术指导原则 一、概述 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性 研究技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放 吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循 环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一 定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物 体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治 疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制
3、剂中活性成分进入 体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度 （Bioavailability BA） 是反映药物活性成分吸收进入体内的 程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不 良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或 可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原 创制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一 受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓 度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标 来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）
4、 。 BA 和 BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。 本指导原则将重点 阐述 BA 和 BE 研究的相关概念，应用范围和 BA 和 BE 研究的设计、操作 和评价等。 2 本指导原则主要是针对化学药品口服制剂的 BA 和 BE 研究， 也适用于 其他需要吸收起全身作用的化学药品制剂。因为在具体应用过程中有可能 面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA 和 BE 基本概念及应用 二、BA 和 BE 基本概念及应用 1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程 度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度 是以静脉制剂
5、（通常认为静脉制剂生物利用度为 100%）为参比制剂获得的 药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非 静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成 分吸收进入体循环的相对量， 2. 生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下， 服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意 义的 BE 研究是指用 BA 研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预 先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行 时, 也可以考虑以临床综合疗效、 药效学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有
6、科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解 BA 和 BE： 原创药（Innovator Product） ：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学 研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。 药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性 成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他 们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生 3 产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。 治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分， 并且临床上显
7、示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等 效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物 等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与 临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。 而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、 酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。 基本相似药物 （Essentially similar product） ： 如果两个制剂具有等量且符 合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物 等效性,则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义
8、上讲，这一概念也应 适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原创药基本相 似药物是可以替换原创药使用的。 BA 和 BE 均是评价制剂质量的重要指标，BA 强调反映药物活性成分 到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确 定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。BE 则重点在于以预 先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同 制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使 用的依据。 BA 和 BE 研究在药品研发的不同阶段有不同作用： 在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺合理性，通常需要比较改 变上述因素后
9、制剂是否能达到预期的生物利用度；开发了新剂型，要对拟 4 上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合理性，通过与原剂型比较的 BA 研究来确定新剂型的给药剂量，也可通过 BE 研究来证实新剂型与原剂 型是否等效；在临床试验过程中，可通过 BE 研究来验证同一药物的不同 时期产品的前后一致性，如：早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用 药品（尤其是用于确定剂量的试验药）和拟上市药品等。 在仿制生产已有国家标准药品时，可通过 BE 研究来证明仿制产品与 原创药是否具有生物等效性，是否可与原创药替换使用。 药品批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现一定程度的 变更时，研究者需要根据产品变化的程
10、度来确定是否进行 BE 研究，以考 察变更后和变更前产品是否具有生物等效性。以提高生物利用度为目的研 发的新制剂，需要进行 BA 研究，了解变更前后生物利用度的变化。 三、研究方法 三、研究方法 BE 研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上建立等效性， BA 研究多数也是比较性研究，两者的研究方法与步骤基本一致，只是研究 目的不同，导致在某些设计和评价上有一些不同，故在这部分主要阐述 BE 研究方法，该方法同样适合于 BA 研究，建议研究者根据产品研究目的来 进行适当调整。 目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优 先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、 临床比较试验方
