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1、第十一章 羧酸衍生物 (carboxylic acid derivatives),共同点含有酰基(acyl group),羧酸衍生物通常是指羧酸分子中羧基中的羟基被其它基团取代后的产物。其结构通式为RCOL，主要有：,酰基是羧酸分子中去掉羧基中的羟基所剩余的基团。命名时把相应的羧酸名称中的“酸”字改为“酰基”即可。,一、羧酸衍生物的命名,其它含氧酸也可有相应的酰基，例如： C6H5SO2OH C6H5SO2 苯磺酸 苯磺酰基,酰卤命名：根据其所含的酰基和卤原子的名称，称为 “某酰卤”。例如：,酸酐的命名：根据生成酸酐的羧酸的名称，称为“某酸酐” 或“某某酸酐”,酸字可省略。例如：,酯的命名：
2、一元羧酸和一元醇形成的酯“某酸某(醇)酯”,二元羧酸生成的酯有两种：只有一个羧基被酯化的称酸性酯；两个羧基都被酯化的称中性酯，在命名时要加以体现,酰胺的命名：,乙酰胺 2-甲基丙酰胺 苯甲酰胺,酰胺氮上连有取代基时，取代基前加词首“N-”或“N,N-”，以表示该取代基是直接与氮原子相连接的。,N-甲基乙酰胺 N,N-二甲基苯甲酰胺 N-甲基-N-乙基丙酰胺,N,N-二甲基甲酰胺 N,N-dimethylformamide (DMF)-非质子极性溶剂,若同一个氮原子上连有两个酰基时，则称为“酰亚胺”,丁二酰亚胺 邻苯二甲酰亚胺,-甲基-戊内酰胺,N-甲基- -戊内酰胺,分子的环状结构中含有(CO
3、NH)的酰胺称为内酰胺。, -已内酰胺,-己内酰胺,二、物理性质 三、化学性质 羧酸衍生物与亲核试剂水、醇、氨(或胺)的反应，依次称 为羧酸衍生物的水解、醇解、氨(胺)解。反应通式为：,反应是亲核试剂HNu中负电性部分Nu进攻羧酸衍生物羰基碳原子，最终导致羧酸衍生物中的L被亲核试剂负电性部分Nu所取代。该反应是一个加成一消除反应，其历程可简单表示为：,羧酸衍生物发生亲核取代反应活性次序为： 酰卤酸酐酯酰胺。,(一)水解水分子中的H被酰基取代，生成相应的酸,酰卤与水立即反应。酸酐与热水才能反应。酯、酰胺水解须加热并有H+ or OH-催化。酯用酸催化水解时反应可逆，碱催化时可完全水解皂化反应,可
4、逆反应,可逆反应,青霉素分子中有酰胺键，需采用粉针剂，在临用时配制，当日用完。,(二) 醇解 生成相应的酯,酰卤 与醇酚很快反应用于制备常法难以合成的酯 酸酐 可与所有的醇或酚反应，生成酯和羧酸 酯 酯的醇解也叫酯交换反应由低级醇酯制备高级醇酯， 需酸或醇钠催化 酰胺 酰胺的醇解可逆；需过量醇才能生成酯,（三） 氨解 生成相应的酰胺,氨或胺亲核性比水、醇强，故氨解较容易。 酰卤、酸酐 可在较低温度下缓慢反应生成酰胺； 酯 酯的氨解一般只需加热而不必用催化剂； 酰胺 酰胺的氨解可逆；需亲核性更强且过量的胺,3o胺不能发生氨解反应,酰卤、酸酐的水解、醇解、氨解看成是水、醇、氨(胺)分子中的一个氢(
5、醇必须是羟基上的氢，胺必须是氮上的氢)被酰基取代。实际上是在水、醇、氨(胺)分子中引入一个酰基，所以这类反应又称为酰化反应或酰基转移反应,在酰化反应中，水、醇、氨(胺)接受酰基，而羧酸衍生物提供酰基，因此，羧酸衍生物被称为酰化剂。 羧酸衍生物发生酰化反应的活性强弱次序为： 酰卤酸酐酯酰胺,用途较广的酰化剂是酰卤、酸酐。其中乙酰氯、乙酸酐是常用的、优良的乙酰化试剂。,酰化反应在药物合成中具有重要的意义，在某些药物分子中引进一个酰基，常可增加药物的脂溶性，改善其在体内的吸收，降低药物的毒性，延长或提高药效。例如：,乙酰胆碱是体内一种重要的传递神经冲动的物质即神经递质，与人的记忆有密切的关系。,四、
6、碳酸衍生物,（一） 尿素CO(NH2)2 尿素又叫脲，它可以看成是碳酸的酰二胺。 1弱碱性 硝酸脲(白色沉淀) 2水解反应 3与亚硝酸反应 利用这个反应，可测定尿素的含量。此外，在重氮化反应中可用尿素来除去过剩的亚硝酸。,4缩二脲反应 缩二脲,在缩二脲的稀碱溶液中滴加微量稀硫酸铜溶液时则产生紫红色的颜色反应，这一反应叫缩二脲反应。凡是分子中含有两个或两个以上相邻酰胺键(CONH)的化合物都能显示这种颜色反应，故可用于某些有机物(比如多肽、蛋白质等)的分析鉴定。,（二）胍 胍可以看成是尿素分子中的氧被亚氨基取代后的化合物，故又称为亚氨基脲强碱性,胍乙啶降压药,病毒灵吗啉胍,由于胍及其衍生物易水解
7、，通常以盐的形式保存。,许多胍的衍生物都具有良好的药理作用，如链霉素、精氨酸、吗啉呱(病毒灵)等。,肌酸,精氨酸,（三）丙二酰脲 脲与酰化剂作用生成酰脲。丙二酰脲是脲与丙二酰氯或丙二酸酯作用生成的化合物。 丙二酰氯 丙二酰脲,酰脲,丙二酰脲又叫巴比妥酸(Barbituric acid).,丙二酰脲本身无医疗作用，但它的亚甲基上的两个氢原子被烃基取代后的化合物在临床上具有镇定和催眠的作用，是一类对中枢神经系统起抑制作用的镇静剂和安眠药，总称为巴比妥类药。,酮型 烯醇型（pKa=3.98） 醋酸（pKa=4.76）,巴比妥 戊巴比妥 苯巴比妥(鲁米那) 异戊巴比妥 Luminal,乙内酰脲,C2H
8、5OH + H2O,羟乙酸乙酯,+,乙内酰脲,存在酮型与烯醇型互变异构而显弱酸性：,5,5-二苯基乙内酰脲钠 治疗癫痫病 医药名：苯妥英钠,（四）磺胺及磺胺类药物(p.203) 磺胺类药物是一类重要的抗菌药物，自上世纪三十年代开始使用，至今仍为临床所采用。 对氨基苯磺酰胺(磺胺，SN) 磺胺的盐酸盐 磺胺的钠盐,sulfanilamide,OP2O63- 焦磷酸酯,常见的磺胺类药物有磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲基异噁唑(SMZ)和磺胺邻二甲氧嘧啶(SDM)等。另一种三甲氧基苄氨嘧啶(TMP)本身不属于磺胺类药物，但它与磺胺类药物合用能增强磺胺药物的杀菌作用。 磺胺嘧啶(SD) 三甲氧基苄氨嘧啶(T
9、MP) 磺胺甲基异噁唑(SMZ),生物电子等排原理 生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。,利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。,实验显示，以生物电子等排体取代的活性物质分子在生物体内有相似的生理过程，并且作用于相同的受体。,类型： 经典生物电子等排体 a一价原子和基团 如F、Cl、OH、NH2、CH3等都有7个外层电子。 b二价原子和基团 如O、S、NH、CH2 等都有6个外层电子。 c三价原子和基团 如CH、N等都有5个外层电子。 d四价基团 如 C、N+、P+等都有四个外层电子,非经典生物电子等排体 a常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 CH、S、O、NH、CH2 b在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。,
