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1、神经病学与神经康复学杂志 2009年 6月第 6卷第 2期 J N e u r o l N e u r o r e h a b i l , J u n e 2009, V o l . 6, N o . 2 【 基金项目】 上海市科委资助项目( 课题编号:08411950900) 【 作者简介】 李焱燚( 1987 - ) ,女, 黑龙江人, 学士在读 【 通讯作者】 刘学源( 1962 - ) ,男, 山东临汾人, 教授 综 述 - 七叶皂苷钠的研究进展 李焱燚 , 王永刚 综述 刘学源 审校 ( 同济大学附属上海市第十人民医院神经内科, 上海 200072) - 七叶皂苷钠由欧洲七叶树 (
2、a e s c u l u s h i p p o c a s - t a n u m ) 的干燥成熟果实 ( 中药娑罗子 ) 中提取, 具有 明显的消肿、抗炎、抗渗出 、增加静脉张力及改善微 循环的药理作用 。临床上广泛用于治疗慢性静脉功 能不全 ( c h r o n i cv e n o u s i n s u f fi c i e n c y , C V I ) 、 脑水肿 、 创伤或手术后引起的肿胀 , 也用于静脉回流障碍性 疾病如痔疮 、 下肢静脉曲张、血栓性静脉炎等 。近年 研究发现其还具有抗氧化 、清除自由基、抗肿瘤等 作用。 - 七叶皂苷钠的结构及化学成分 欧洲七叶树的成熟果
3、实中可提取到两种结晶成 分 ,一种为溶血的皂苷命名为七叶皂苷 ( a e s c i n ) ,另 一为不溶血的皂苷命名为次皂苷 ( p r o s a p o g e n in ) 。 其中七叶皂苷以 - 七叶皂苷和 - 七叶皂苷两种形式 存于植物中 。 20世纪 60年代 M e r k e l 等人证实具有 抗水肿 、 抗渗出和血管保护作用的活性成分为 - 七 叶皂苷 ,是一种三萜皂苷的天然混合物 ,其结构式见 图 1 1 。现临床上广泛应用的药物为 - 七叶皂苷 钠 ,为 - 七叶皂苷的钠盐化合物。 图 1 - 七叶皂苷的结构式 - 七叶皂苷钠的药理作用 抗炎 、 消肿、 抗渗出 -
4、七叶皂苷可消退炎症初 期由卵清蛋白 、 右旋糖苷等诱导的大鼠爪肿胀 ,但在 炎症后期 , 则无此作用 2 。由于炎症的初始相是以 血管通透性改变为特征的 , 所以 - 七叶皂苷可以通 过降低毛细血管壁的通透性 ,从而减轻水肿和渗出。 在一项临床试验中 ,选择 24例 Wid m e r 分期为 期的慢性静脉功能不全的女性患者为研究对象, 患 者取仰卧位, 下肢抬高 10 c m , 脚踝处予以固定 ,在大 腿处施加 60 m m H g 的压力 20 m i n , 用体积描记法描 记腓肠肌体积 。再分别口服 - 七叶皂苷钠和安慰剂 各 100 m g 重复以上实验 。结果表明安慰剂处理后腓
5、肠肌体积增加 2%,而 - 七叶皂苷钠处理后腓肠肌体 积减少 22%( P= 0. 006) , - 七叶皂苷处理后 3 h ,毛 细管滤过系数明显下降 2 。另一大鼠的实验中口服 欧洲七叶树提取物 ( H C E ) 50 m g /k g 400 m g /k g ,可 降低组胺和 5- 羟色胺诱导的皮肤毛细血管通透性过 高, 同样也能降低氯仿诱导的兔毛细血管通透性 过高 3 。 增强血管张力和收缩性、改善微循环 - 七叶 皂苷可促进静脉选择性释放前列腺素 F - 2( P G F- 2 ) ,增加静脉的张力, 并具有促进淋巴回流作用, - 七叶皂苷还可改善循环内血流淤滞状态 , 加快微循
6、 环,带走炎性介质。一项动物实验中 ,以 H C E25 m g 50 m g 灌注狗隐静脉 , 可增强正常静脉压, 并能显著 增强正常静脉对去甲肾上腺素的收缩效应, 麻醉狗 以正常流速作颈静脉 - 股静脉灌注时 , H C E 改善股静 脉并发症并拮抗静脉扩张 。静注 H C E2. 5 m g /k g 和 5 m g /k g 可显著增强股静脉压和流速以及胸部淋巴 流速 ,但不改变动脉的各种参数 3 。在大鼠主动脉环 模型研究发现 , - 七叶皂苷对动脉也具有类似的血 管收缩作用。 抗氧化、清除自由基 用线栓法制备大鼠大脑 中动脉阻断 ( m i d d lec e r e b r a
7、l a r te r yo c c l u s i o n ,M C A O ) 147 神经病学与神经康复学杂志 2009年 6月第 6卷第 2期 J N e u r o l N e u r o r e h a b i l , J u n e2009, V o l . 6, N o . 2 短暂局灶性脑缺血模型, 于缺血前给予 - 七叶皂苷 钠 15 m g /k g 、30 m g /k g 和 60 m g /k g 连续 7天口服 , 末次给药 1 h 后制备 M C A O 模型, 缺血 2 h , 再灌注 24 h ,结果示 - 七叶皂苷钠能显著改善脑缺血- 再灌 注后脑梗死体积,
8、 减轻脑水肿, 改善神经功能症状 , 与对照组比较,具有显著性差异 ( P 0. 01) ; 同时 - 七叶皂苷钠组的大鼠 M C A O再灌注后, 其脑 S O D 、 G S H - P x 及 A T P 酶的活性明显高于模型组, 而 M D A 的含量明显低于模型组,均具显著统计学差异 ( P 0. 05) 4 。 抗肿瘤作用 体外实验证实, - 七叶皂苷可以 抑制人类慢性髓细胞样白血病 K 562细胞增殖, 并具 有时间和剂量依从效应 。集落形成分析表明, 实验 组细胞分别暴露于浓度为 30 m g /m L 的 - 七叶皂苷 钠 24h 、48 h 和 72 h 后, C F U
9、- K 562集落形成百分比 依次为 ( 76. 57. 6) %、( 49. 5 5. 4) %和 ( 33. 2 4. 7) %,与对照组的 100%相比 ,实验组有明显的抑 制细胞增殖作用 ,且差别显著 ( P 0. 05) ,在一定的 剂量范围内呈正相关 5 。 - 七叶皂苷可使 G1期细 胞数量增多 ,抑制 G1期到 S 期, 从而干扰细胞分裂 增殖。七叶皂苷的协同抗肿瘤作用还表现在明显增 强 5- F u 等抗肿瘤药物的杀伤作用 6 。 抑制乙醇吸收和降糖活性 Y o s h ik a w a 等研究 了从欧洲七叶树中分离出的总皂苷及七叶皂苷抑制 大鼠乙醇吸收和降糖作用 。总皂苷在
10、 200 m g /k g 剂 量 ,显著抑制对乙醇的吸收并显示降糖活性。七叶 皂苷在较低剂量下即有抑制乙醇吸收及降糖活 性 7 。此外, 体内实验表明 : 以上化合物在空肠内存 在时, 可以减少葡萄糖的吸收 ,但对非经口服的葡萄 糖吸收则无抑制作用 8 。这说明此类化合物是通过 抑制葡萄糖在消化道的吸收而达到降糖目的 。其机 制是由于它抑制了钠离子依赖性主动运输。由此可 知 ,这类化合物对于饭后血糖升高所致的糖尿病有 预防和治疗作用 9 。 抑制胃酸分泌和抑制胃排空 目前已知胃壁细 胞膜上有 3类泌酸受体,分别为 H2受体 、 胃泌素受体 和乙酰胆碱受体。这 3种受体可分别被组胺、胃泌 素和
11、乙酰胆碱激活而引起胃酸分泌。 - 七叶皂苷对 胃泌素和组胺这两种激动剂引起的胃酸分泌增加均 有明显的抑制作用 8 , 提示 - 七叶皂苷可通过神经 和内分泌两种途径参与胃酸的调节。 M a t s u d a 等的 研究还发现, - 七叶皂苷具有抑制鼠胃排空的作用, 抑制最明显的时间是在给药后 1 2 h 。 M a r h u e n d a 等的研究发现 , - 七叶皂苷可使胃黏膜细胞数量和 糖蛋白含量增加, 以上两种抑制作用可以被消炎痛 减弱 10, 11 ,消炎痛本身可以抑制前列腺素的合成 ,提 示 - 七叶皂苷通过提高前列腺素水平参与抑制胃排 空和胃黏膜保护作用。 - 七叶皂苷钠的作
12、用机制 抗炎途径 - 七叶皂苷钠可以在炎症反应过程 中的许多阶段起作用 。如拮抗 A T P 含量下降, 下调 T N F - 蛋白表达 ,减少磷脂酶 A2的释放, 阻止 I L - 6, I C A M- 1和 E - 选择素的释放, 抑制脑缺血 - 再灌注时 中性粒细胞的迁移和粘附 12, 13 , 避免进一步缺氧。 它还可以通过抑制弹性蛋白酶和透明质酸酶而减少 蛋白聚糖的分解 14 ,蛋白聚糖是毛细管内皮的重要 成分和血管外基质的主要成分 , 从而减少细胞壁的 损伤 。 - 七叶皂苷还可增加抗渗出因子 P G F - 2 合 成, 其具有强烈的膜稳定作用 , 从而起到抗炎、抗渗 出, 提
13、高静脉张力、加快静脉血流、促进淋巴回流 、 改 善血液循环和微循环的作用 , 以上的机制都可保护 静脉功能 ,减轻水肿和炎症。 M u s s g n u g 15 认为 - 七叶皂苷抗水肿作用机理 为: 表面张力活性; 提高红细胞与水结合的能力, 随 着边缘血浆流量提高 ,产生代谢被动钠泵的依赖 ; 使 细胞内、外流体交换正常 ; 在结缔组织和细胞膜上有 直接作用的位点。 V o g e l 等也注意到 - 七叶皂苷对 正常大鼠有促进钠排泄作用,但排钾维持正常水平,注 射七叶皂苷后,立即显示利尿作用。 增加钙离子的通透性 - 七叶皂苷钠具有保护 氧化应激大鼠的内皮细胞功能 , 增强血管张力和
14、收 缩性 。当血管内皮暴露于超氧离子的环境下 , 一方 面 - 七叶皂苷具有协助乙酰胆碱所致血管舒张的功 能, 另一方面又可使血管平滑肌收缩 。当除去血管 内皮或提前应用消炎痛处理或用无钙溶液灌注时, 此种促进收缩作用消失 , 提示此促收缩作用是钙依 赖性的, 作用机制为 - 七叶皂苷加强细胞对钙的通 透性 ,增加内皮型一氧化氮合酶 ( e N O S ) 活性, 从而 加强血管平滑肌收缩。细胞内钙离子的增加 , 还可 增加小血管对水的重吸收 , 减轻低氧引起的血管内 148 神经病学与神经康复学杂志 2009年 6月第 6卷第 2期 J N e u r o l N e u r o r e h
15、 a b i l , J u n e 2009, V o l . 6, N o . 2 皮细胞激活 。 抗脂质过氧化作用 M D A( 丙二醛 ) 是重要的 脂质过氧化反应产物之一 , 它在组织中的含量可直 接反映机体脂质过氧化的速度和强度, 而体内的抗 氧化系统, 如 S O D( 超氧化物歧化酶 ) 、G S H - P x( 谷 胱甘肽过氧化物酶) 及 N a +- K+- A T P 酶则能减少氧 自由基对细胞的损伤。 实验中 - 七叶皂苷钠组 S O D 、G S H - P x 及 A T P 酶的活性明显高于模型组, 而 M D A 的含量低于模型组 ( 如前述 ) , 表明 -
16、 七叶 皂苷钠 具有 明显 的抗脂 质过 氧化 作用 。 另外 , G u i l l a u m e 等研究发现 , H C E( 其中含质量分数 70% 的七叶皂苷 ) 具有抗自由基作用 ,提示七叶皂苷钠可 能通过清除自由基来改善出血引起的损伤, 加速组 织的自身修复 16 。在一项七叶皂苷钠治疗蛛网膜下 隙出血作用机制的研究中也发现, 七叶皂苷钠通过 清除自由基、清除脑水肿、降低颅内压 、 保护脑细胞 而发挥治疗作用 17 。 垂体- 肾上腺皮质- 肾上肾上腺素轴途径 - 七 叶皂苷钠有刺激垂体前叶和肾上腺皮质的作用, 提 高血浆内 A C T H和皮质类固醇的浓度 18 。血液中糖 皮质激素增加则会抑制水肿及毛细血管扩张; 其作 用是氢化可的松 7 8倍 ,用药后使血浆 A C T
