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1、NMDA受体的生理功能及研究进展摘要 N-甲基-D-天氡氨酸（NMDA）受体是一类离子型谷氨酸受体的一种亚型，是由多亚基构成的异聚体，主要分布在中枢系统中。近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性，参与神经系统的多种重要生理功能。NMDA受体的异常会导致一些认知功能的缺失，这为治疗性药物开发提供了靶点。关键词 NMDA受体 受体 学习 记忆 功能现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸(L-glutamicacid，GLU)是中枢神经系统（central nervous system，CNS）中介导快速兴奋性突触反应的重要神经递质。在大脑中分布最广，CNS内存在着与
2、谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。离子型受体由NMDA受体与非NMDA受体组成。NMDA受体是一种分布在突触后膜上的离子通道蛋白，该受体是一种异聚体，由亚基NR1、NR2、NR3组成，每个受体至少由23个NR1亚基和23个NR2亚基组成。其中NR1亚基有8种剪接变体，NR2亚基分为NR2A、NR2B、NR2C、NR2D4个亚型，NR3有NR3A亚型等。NR1是NMDA受体的基本单位，NR2辅助NMDA受体形成多元化结构，NMDA受体依赖NR2亚单位不同亚型表达不同的受体功能1。
3、NMDA受体是一种具有许多不同变构调控位点并对Ca2+高度通透的配体门控离子通道，NMDA受体显示有许多与其他配体门控离子通道不同的特性：受体控制单价离子和对钙有高度渗透性的阳离子通道；同时结合谷氨酸和甘氨酸需要辅激动剂以刺激NMDA受体；在静息膜电位，NMDA通道被细胞外镁所阻断，而只有同时去极化和结合激动剂下开放。当谷氨酸等神经递质使受体激活，其受体蛋白构象改变，离子通道开放，阳离子如K+、Na+、Ca2+可进出细胞，使细胞膜去极化和神经元兴奋。NMDA受体可调节神经元的存活，树突、轴突结构发育及突触可塑性，可影响神经元回路的形成及学习、记忆过程。一、NMDA受体在学习、记忆中的作用学习和
4、记忆的神经生物学基础是突触可塑性，单突触传入通路上给予短串强直刺激，使突触后细胞兴奋，突触后电位出现长达数天乃至数周的振幅增大，这种现象称之为LTP，NMDA受体在LTP的形成过程起重要的调控作用2。1、NMDA受体促进学习记忆当递质与NMDA受体结合后，通道打开，Ca2+内流，胞内Ca2+浓度升高，继而触发一系列生化反应：以G蛋白为中介，活化磷酸脂酶C，催化磷脂酰肌醇水解为三磷酸肌醇（IP3）和二乙酰甘油（DAG）；以IP3和DAG作为第二信使，引起细胞内继发效应，IP3刺激内质网释放出Ca2+，从而使Ca2+水平进一步升高；DAG则在Ca2+的存在下，激活蛋白激酶C（PKC），PKC不仅可
5、以加强Ca2+依赖性谷氨酸的释放，提高突触后膜对递质的敏感性，而且能增强Ca2+通过电压依赖性通道进一步内流入细胞；PKC使蛋白质磷酸化，并修饰核转录因子，转录因子的修饰促使早期诱导基因的表达，进而影响核内相关靶基因的启动和转录，导致突触后神经元产生LTP生理效应，促进学习与记忆。2、NMDA受体抑制学习记忆NMDA受体另一方面也引起学习记忆障碍。主要机制是NMDA受体介导的兴奋毒性作用，兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸，当两者比例失衡，兴奋性氨基酸增高时，导致神经元损伤以及神经功能损害，其机理主要有二种：由NMDA受体过度兴奋介导的神经细胞迟发性损伤，可推迟数日发生，主要与Ca2+超载有关，这种迟
6、发性损伤是Glu兴奋性毒性损伤的主要途径，与海马区细胞迟发性神经元坏死密切相关；Glu超常释放造成海马区内病理性的LTP并造成了以后的信息传递障碍形成学习记忆障碍。细胞周围Glu的积聚促进NMDA受体通道开放，导致大量Ca2+内流，Ca2+超载导致神经元坏死。二、NMDA受体与癫痫癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起的痫性发作为特征。癫痫的发生和脑内兴奋性、抑制性神经递质失衡有关。癫痫的主要机制为脑内兴奋性氨基酸活性升高。在癫痫发作中，NMDA受体含量增多，表达升高，且其各个亚型之间相互作用，构形发生变化，使突触后膜支架蛋白磷酸化，发生级联发应，使NMDA受体配体离
7、子通道持续开放，神经元持续放电，并向周围神经元放散扩布。长期癫痫反复发作，导致苔藓纤维发芽，神经元缺失等形态学和电生理改变3。在很多研究中，外源性的NMDA注入动物模型的脑内可诱发癫痫，免疫组化显示NMDA受体增加，膜片钳技术测试癫痫发挥作用后NMDA介导的突触后膜的电流增加。在另外一些研究中发现NMDA受体在癫痫发生后亚基发生改变。因此，使用NMDA受体拮抗剂可以改善癫痫病人的症状。目前研究表明NR2B亚型拮抗剂具有不良反应少和耐受性好等优点。在病理状态下，胞外多胺浓度增加会增强NR2B亚型的活动，相比生理状态下NR2B亚型拮抗剂对受体的影响较大。还有研究表明NR2B亚型拮抗剂与NMDA受体
8、某一特殊亚型呈化学计量性优先结合。在人脑皮质发育不良患者中NR2B的特异性表达，可作为诊断和治疗癫痫发放的指标，对皮质发育不良导致的药物难治性癫痫患者，NR2B选择性抑制剂可作为首选。三、NMDA受体在麻醉镇痛中的作用疼痛的产生是因为阈上伤害性刺激导致传导A纤维和慢传导C纤维的激活，该伤害性信号被传至脊髓后角并转换至次级神经元，再通过前侧束到达丘脑上结构(丘脑边缘系统大脑皮质)。脊髓水平伤害性信号传入导致兴奋性神经递质(包括谷氨酸等)的释放，神经递质与后角细胞的受体相结合，致细胞钙升高，从而激活细胞中快速早期基因(如Cofrs基因等)表达，进而蛋白质合成增加(如受体蛋白增加)，神经化学敏感性提
9、高(即中枢致敏)，强烈、持续的疼痛刺激还可激活NMDA受体成为中枢致敏进一步增强的主要原因。已有动物形态学研究证明，末鞘神经组织内无髓鞘和有髓鞘神经轴索上存在NMDA受体，同时谷氨酸浓度增加暗示与来自慢组织的慢性疼痛发痛机制有关，与末鞘存在NMDAR相一致，局部注射谷氨酸或NMDA可导致动物感受伤害行为，而可以通过末鞘给予NMDAR拮抗剂所减弱。如对末鞘给予一种非竞争性NMDAR拮抗剂MK-801(5-甲基二氢二苯并环庚烯亚胺马来酸)。进一步的研究发现，NR2B是参与疼痛产生的调节亚基。在成年大鼠脊髓中NMDA受体的调节亚基主要为NR2C，NR2B的分布很少，而慢性疼痛大鼠的脊髓背角神经细胞N
10、R2B表达明显增多，这说明脊髓背角的NR2B参与病理性疼痛的发生，其本身并不参与一些生理功能如学习记忆。NR2B亚单位分布相对集中，选择NR2B性拮抗剂有望成为更安全有效、副作用低的一类新型药物4-5。四、NMDA受体对精神性疾病的作用研究表明，NMDA受体功能的低下是人类认知功能障碍的重要原因之一，并与精神分裂症的发病密切相关。使用非选择性的NMDA受体拮抗剂（PCP或氯胺酮）可以干预记忆的形成，并产生类似精神分裂症的某些症状。在转基因小鼠上，减少NMDA受体的表达或损害NMDA受体功能将产生类似于精神分裂症的某些症状。最近对连锁基因的遗传学分析及尸体解剖分析结果表明，人类精神病的发病机制与
11、NMDA受体的表达与功能紊乱有关。增强NMDA受体的功能将有益于改善认知障碍。但是，直接激活NMDA受体的谷氨酸结合位点会引发其兴奋毒性，而激活NMDA受体的甘氨酸结合位点是一个可行的方法，在临床使用过程中发现，该策略的确可以缓解某些临床症状。目前认为有两个潜在的有效途径可以增强NMDA受体活动：第一，阻止NR2亚单位N末端的关闭，可以通过替代锌离子来维持N末端间隙处于开放状态；第二，稳定通道的开放状态，减慢通道的失活，或通过作用于激动剂结合区的二聚体界面阻断脱敏状态的产生6-7。由于NMDA受体具有复杂的分子结构、存在多个配体结合位点、其组成的多种亚单位形成了多种亚型受体等特点，致使NMDA
12、受体具有调制突触传递、触发突触可塑性以及参与学习与记忆等重要的生理功能，并在精神分裂症、情绪障碍、药物成瘾等疾病的发生中发挥着重要作用。深入探讨不同亚单位的特性以及各配体结合位点的功能特征，寻找到既能增强NMDA受体的功能，又不产生兴奋性神经毒性的物质，是研制与开发新型抗精神病药物的新途径。五、NMDA受体在神经疾病中的作用1、NMDA受体与阿尔茨海默氏症(AD)近年来，有学者认为细胞凋亡过度可能是AD神经退行性病变的原因。因此，探讨细胞凋亡与AD的关系，对AD的防治具有重要指导作用。2淀粉样蛋白是老年斑产生的主要物质基础，对神经元具有细胞毒性作用。研究发现，2淀粉样蛋白可刺激NO产出增加，通
13、过活化NMDA受体通道激发Ca2+内流而造成神经细胞凋亡，这可能是AD的发病机制之一。实验表明，2淀粉样蛋白能诱导神经元氧自由基的增加，提示AD或许是通过氧自由基诱导神经元调亡。2、NMDA受体与帕金森氏症(PD)帕金森氏症是发生于中年以上的黑质和黑质纹状体通路变性的疾病，其病变主要是由于黑质纹状体多巴胺(DA)能神经元变性以及残存神经元细胞DA生物合成能力下降，从而导致纹状体DA 缺乏引起的。兴奋性神经毒性作用可能参与PD的发病机制。兴奋性氨基酸(EAA)释放过多或灭活机制受损将对神经细胞产生过强的神经兴奋性毒性作用。丘脑底核(STN)将Glu能神经元的兴奋性投射到黑质，当黑质致密区(SNc
14、)DA能神经元损伤后，Glu能神经元便会异常活跃，使Glu释放增加，持续的激活NMDA受体导致Ca2+大量内流，造成神经元内Ca2+超载，触发一系列Ca2+相关的级联反应，致使DA能神经元变性和(或)坏死。DA分泌减少削弱了对STN的抑制，增强了兴奋性传出神经元的放电，进一步加重兴奋性毒性8。3、NMDA受体与亨廷顿病亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的神经系统退行性疾病，能引起基底神经节严重病变，主要临床表现为慢性进行性舞蹈样不自主运动精神障碍及痴呆。亨廷顿病的病变神经元中表达变异的亨廷顿蛋白，使突触前膜谷氨酸大量释放，引起NMDA受体被过度激活，细胞表面NR1/NR2B数目增加。NMDA受体被
15、过度激活后，其下游信号通路产生一系列的变化，包括细胞内钙离子浓度的升高线粒体功能障碍以及蛋白酶的活化等，这些变化最终都将导致纹状体神经元的凋亡，即NNMDA受体的兴奋毒性9。4、NMDA受体与脑缺血脑缺血疾病在临床上具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点, 严重威胁着人类的健康。脑缺血的损伤机制十分复杂，现认为谷氨酸介导的兴奋性细胞毒性在脑缺血的病理生理机制中起重要作用。是脑缺血损伤的中心环节和脑组织损伤的启动者和执行者，其结果不仅诱导细胞凋亡，而且也可直接导致细胞坏死。谷氨酸是中枢神经系统中最丰富最重要的氨基酸，既参与突触传递又维持神经细胞正常的生理功能。正常情况下，谷氨酸的释放、摄取和重吸
16、收保持在动态平衡中，然而，当其过度释放或摄取障碍时，谷氨酸大量积聚，脑内浓度急剧升高，受体过度激活可导致广泛的脑组织病理性损害。NMDA受体1是一种特异性离子型受体，目前认为它是介导神经毒性最主要的受体。脑缺血时，随着细胞外谷氨酸浓度的大量增加，NMDA受体1也被迅速激活，从而参与诱导神经元兴奋毒性、激发神经元的退化及神经细胞死亡等过程10-11。理论上讲，如能拮抗NMDA受体1活性，就能减少Ca2+的内流，从而有效地防止NMDA受体介导的神经元损伤。六、总结NMDA受体的多样性同生理功能密切相关。NMDA受体的异常会导致阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、癫痫、脑缺血等疾病的发生。随着NMDA受体分子结构和生理功能研究的深入，必将为这些疾病的治疗提供广阔的前景。深入探讨不同亚单位的特性以及各配体结合位点的功能特征，寻找到能增强或抑制NMDA受体的功能，又不产生兴奋性神经毒性的物质，是研制与开发新型药物
