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1、miRNA在癌症方面的研究进展曹敏（江西师范大学生命科学学院，江西 南昌 330022）摘要：MicroRNA（miRNA）是一种内源非编码小RNA，具有进化上的保守性和基因表达调控的功能，在各物种中广泛分布。研究发现在所有的人类癌症细胞中，miRNA 的表达都有异常，即 miRNA 在肿瘤的发生、侵袭、转移、诊断与治疗过程中发挥重要的作用，本文对其作用进行了综述。关键词：miRNA；肿瘤；发生；侵袭；转移；诊断与治疗1993 年Lee等首次在秀丽隐杆线虫发育过程中发现了第一个能时序调控胚胎后期发育的基因lin-41，2,之后科学家在其他的生物体内也发现类似基因，并将其称为miRNA。miRN
2、A是一类真核生物内源性小分子单链 RNA，具有基因表达调控的功能。 大多数miRNA通过5端第28个核苷酸位置的序列(种子序列) 与靶向mRNA 分子 3UT序列互补作用，抑制其翻译，在蛋白水平调节基因表达3。由于互补序列的核苷酸数少，要求相对低，同一miRNA可作用于多种靶mRNA，而同一mRNA也可受到多种miRNA的调节作用4。继心血管类和感染性疾病之后，癌症成为全球第三大高死亡率疾病。癌症的发生包括一系列日益积累的复杂分子变化，如点突变，杂合性丢失，病毒基因组的整合与表型遗传变异。恶性肿瘤可导致细胞无限制增长、组织入侵与转移识别。因而在癌症治疗中，找到最有效的治疗方法是最大的挑战。迄今
3、为止，已在人体内发现超过1400 的miRNA，这些基因大约占在人类基因组中的 1%3%5。据估计，30% 60% 的蛋白质编码基因由 miRNA来调节6，7。因此，miRNA调节多个细胞增殖、凋亡相关基因的表达，参与多种病理生理学过程。且越来越多的研究证实miRNAs参与肿瘤发生发展的各个阶段，并与肿瘤的侵袭转移密切相关，为肿瘤的诊断与治疗提供了新的线索和思路。一、miRNA与肿瘤发生肿瘤发生的机制是细胞出现失控性的增殖，因而肿瘤的发生被广泛认为是由一系列癌基因蛋白和抑癌基因蛋白的开放读码框的突变而逐步形成的。随着非编码RNA的发现，传统的观念正在改变。通过研究表明，正常细胞中miRNA 可
4、通过抑制抗凋亡原癌基因BCL-2的表达而诱导细胞凋亡8。同时发现其他许多miRNA在癌症发生中的改变，而大多数的改变导致了他们的调控异常。研究发现 50% miRNA 基因位于肿瘤相关的染色体或其脆性位点上，肿瘤的发生直接及间接与这些基因相关。已证实 60% 肿瘤的发生与抑癌基因 p53 的异常表达及突变有关，He 等人发现 miRNA可通过干预 P53 的表达过程来抑制肿瘤细胞的生长。Guil 等人发现，RNA 链接蛋白能促进特定miRNA的表达，从而影响肿瘤的发生发展，如连接蛋白hnRNPA1能与 miR-18a 特异结合，促进 miR -18a大量表达，从而促进肿瘤的发生发展。如今许多证
5、据证明miRNA的表达改变是肿瘤发生的共同特征9。二、miRNA与肿瘤浸袭转移肿瘤转移是指肿瘤细胞从最初部位通过血液循环定植于远隔器官并且不断生长，侵袭转移（失去细胞间连接和管腔基底极性，原始肿瘤上皮细胞获得迁移和侵袭基底膜和血管的能力）是恶性肿瘤的标志之一，也是导致癌症患者的主要死亡原因。Kong 等人发现10，miR-155 表达水平升高可以促进肿瘤细胞间紧密连接的破坏，导致肿瘤转移，而敲除 miR-155 基因的乳腺癌细胞侵袭能力大大降低。上皮间质转分化(EMT)是上皮细胞在某种特定的环境中获得间质细胞特性，miRNA可通过促进肿瘤细胞EMT的发生从而增加细胞的侵袭转移能力。E-钙黏素(
6、 E-cad-herin)是调节EMT发生的重要分子，锌指蛋白转录因子 ZEB1 和 ZEB2 又可抑制 E-cadherin 的表达，从而促进肿瘤细胞 EMT 的发生，增加细胞的运动转移能力。而研究发现，miRNA分子也参与该过程，抑制miR-200及 miR-205，可促进 ZEB1 及ZEB2 的表达上调11。Gebeshuber 等人发现12，miR-29a 表达上调可抑制锌指蛋白 36-TTP 蛋白(tristetraprolin) ，促进EMT 过程发生，导致肿瘤转移。三、miRNA与肿瘤诊断在癌症早期非转移阶段检测癌症是提高存活率的关键因素，诊断技术随之成为克服难关之要领。生物标
7、记物是一种在肿瘤形成之前易被检测到的，且能鉴别肿瘤的生物分子。理想的生物标记物既能追踪癌症分子多样性，也能监控疾病的进展，还能指示病人对抗癌药物的反应。虽然肿瘤标记物大大改善了肿瘤治疗效果，但由于在诊断过程的侵入性、不便性等限制了肿瘤标记物的临床应用。因此，发现非侵入性肿瘤标记物成为当前肿瘤诊断学的发展趋势之一。随着大规模 mRNA水平检测技术的建立，如DNA微阵列分析与SAGE（serial analysis of gene expression，基因表达系列分析），实现了肿瘤细胞与正常细胞表达差异的区分。转录组的分析使研究者鉴别差异表达的基因，并建立肿瘤指纹印记。这些指纹标记物不是单个典型
8、的标记物，而是一系列与疾病或疾病过程基因表达水平相关的基因。Calin 等最早报道了 miRNA 的异常表达与癌症相关，认为已报道的人类 miRNA中50%与癌症相关13，不同类型的癌症有不同的 miRNA 表达水平，且与邻近的正常组织不同14。miRNA 表达变化的独特模式提供了复杂的分子印记，这些分子印记充当了特殊疾病相关肿瘤诊断、预后和治疗反应预测的分子标记物。LU 等研究 20 例白血病及固体瘤患者，发现每种肿瘤有其特定的 miRNA 表达模式，大多数低分化的肿瘤与特殊 miRNA 表达水平的肿瘤起源组织相关15。研究表明，与 mRNA的表达谱相比，miRNA 的表达谱能更好地将恶性肿
9、瘤以发展状况与分化状态对人类癌症进行分类。因此，miRNA标记物的应用成为癌症诊断的潜在趋势16。四、miRNA与肿瘤治疗研究表明，miRNA通过转录后调节机制影响基因的表达，从而发挥致癌或者抑癌作用，因此 miRNA 以及其靶基因可作为治疗肿瘤的有效的药物作用靶点。对 miRNA 进行干预来治疗肿瘤主要有两条思路: 通过转染或直接导入人工合成的 miRNA，使有抑癌基因特性的 miRNA 表达上调，从而抑制肿瘤的生长及转移; miRNA通过转录后调节机制影响基因的表达从而发挥致癌或者抑癌作用。由此，目前最有潜力的治疗手段是miRNA类似物以及反 miRNA 用与特异miRNA互补的反义小分子
10、核苷酸，与相应的 miRNA 相结合，来沉默或竞争性抑制其与目标 mRNA 的结合，使有癌基因特性的 miRNA 功能得以阻断，从而达到抑制肿瘤生长的目的。如在小鼠不同器官注入 AMOs( 一种抗 micro R-NA 寡核苷酸 ) ，抑制癌基因特性的 mi-cro RNA，可以明显抑制肿瘤的生长17。用病毒或脂质法瞬时导入大量抑癌基因作用的 micro RNA，可用于某些肿瘤的治疗18,19。在2008 年，首次进行了以调控 miRNA为基础临床治疗试验一期临床试验使用与 miR-122 互补的 LNA 寡核苷酸来抑制此种致癌 miRNA 的表达以及病毒的复制，通过抑制 miR-22 可治疗
11、丙型肝炎。2010 年，宣布这项临床试验的成功，并开始第二阶段临床试验20。尽管这是目前唯一的应用于临床 miRNA 表达调控的研究，但取得巨大的成功，且后续的实验也在紧张密鼓中进行。五、问题与展望miRNAs参与肿瘤发生发展的各个阶段，它的表达异常引起肿瘤发生，以及肿瘤细胞，耐药，抗辐射，侵袭转移等能力的变化。而肿瘤的侵袭与转移可以导致更具个性化及更有效的癌症治疗药物的研发。miRNA 表达谱及组织特异性可帮助寻找转移肿瘤的原发灶，且根据miRNA 表达调控可制造针对肿瘤的特异性药物。总之，更好的了解 miRNA 的功能和作用机制，可为肿瘤的诊断和治疗提供更可靠的依据与工具。参考文献：1 L
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13、 C. elegans. Cell, 1993, 75: 855-8623 Subramanyam D, Blelloch R. From microRNAs to targets:pathway discovery in cell fate transitionsJ. Curr Opin GenetDe, 2011, 21(4): 498-503.4 Lamouille S, Subramanyam D, et al. Regulation of epithelial-mesenchymal and mesenchymal-epithelial transitions by microRNA
14、sJ. Curr Opin Cell Biol, 2013, 25(2): 200-207.5 Zhao Y and Srivastava D. A developmental view of micro RNA function. Trends BiochemSci, 2007, 32: 189-1976 Bartel DP. Micro RNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, 2004, 116: 281-297.7 Friedman RC, Farh KK, Burge CB and BartelDP. Mos
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