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1、阿托西班对IVF-ET中既往种植失败患者临床疗效的研究 头 生命的繁衍带来了人类社会的进步和文明，进入21世纪以来，科技化和智能化遍布我们周围，人类辅助生殖技术与精子库技术随着科技的进步、技术的革新迅速在全世界范围内得到大力发展和改善。伴随着人类生活水平的提高，生殖与健康意识的提升，人们更注重追求一个生理与智力发展良好的下一代，且伴随着我国二胎政策的开发，越来越多的女性渴望拥有再次妊娠的机会，而人类辅助生殖技术与精子库技术的进步为更多的家庭带来了生命与希望，成为人类生殖与健康服务的重要组成部分。随着人类辅助生殖技术与精子库技术临床治疗应用的广泛，并且其技术的普及率的升高，这已然成为人类解决生殖
2、障碍的主要治疗技术和手段。人类辅助生殖技术（ART）是指对配子、胚胎基因物质进行体内外系统操作获得新生命的技术，包括人工授精（AI）和体外受精-胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技术两大类。其中，关于子宫内膜容受性的问题一直使我们的临床医师和技术人员困扰，并为我们带来了挑战。虽然，近几年来已采取众多措施改善胚胎着床率，使胚胎着床率已经有了显著性的提高和改善，但关于子宫内膜容受性的问题依然一直是类辅助生殖技术中遇到的瓶颈问题，这使部分女性在经历1次胚胎移植后并未能获得正常妊娠，对患者及其家庭产生了沉重的精神负担并带来经济压力，显然，关于子宫内膜容受性的问题成为我们临床医师和技术人员亟待攻克的难题。
3、胚胎植入是指从卵子受精到胚泡着床的一系列细胞或分子生物学事件，是一个极其复杂的生理过程，主要包括游离胚泡定位、黏附和侵入以及胎盘形成，是一个连续的动力生物学现象。胚胎的成功植入需要拥有一个良好的子宫内膜容受性。然而，在胚胎植入的过程中，游离胚泡进入宫腔后，会出现约30%的女性的子宫收缩活动有增加1 ，这意味着子宫内膜容受性出现下降，从而阻碍了游离胚泡的正常定位和黏附，导致部分女性胚胎着床失败。如果在胚胎植入宫腔前我们应用药物来抑制子宫的收缩活动，这可能会改善女性患者胚胎着床率，阿托西班（atosiban）作为一种催产素受体拮抗剂，它可以抑制子宫的收缩活动，从而得以改善有胚胎移植失败史的女性患者
4、的助孕结局。阿托西班是一种人工合成的垂体后叶加压素V1a受体和催产素受体的混合性受体拮抗剂，它可以在受体水平对人自身的催产素产生竞争性抑制拮抗作用，在与人催产素受体相结合后，可以降低子宫的收缩频率和张力，从而得以抑制子宫的收缩活动。阿托西班抑制子宫收缩活动的另一原因是其可抑制子宫内膜的PGF2a合成，故可抑制由PGF2a诱发的子宫收缩。目前，阿托西班已成为治疗自发性早产的一线用药。2007年Pierzynski等人2对一名有15年不孕史，7次体外受精/胚胎移植（IVF-ET）失败的42岁女性，在胚胎移植前静脉滴注阿托西班，治疗后子宫收缩活性显着下降并成功妊娠，认为阿托西班减少了子宫收缩活动、改
5、善ET期间的子宫容受性，可提高不育患者治疗的成功率，这是世界上首次将阿托西班作用于胚胎移植的案例。本研究对58例IVF-ET中有既往胚胎移植失败史的女性患者进行了前瞻性、随机、单盲、对照的临床试验研究，以探讨催产素受体拮抗剂阿托西班对既往种植失败患者妊娠结局的影响 。1 材料与方法 1.1 研究对象 本研究选用2017年1月2017年6月在新疆医科大学第一附属医院生殖助孕中心行冻融胚胎移植术（FET）的有既往胚胎种植失败史的女性患者。纳入标准：年龄18-40岁。自然周期或人工周期行IVF/ICSI-FET的不孕妇女。既往有胚胎种植失败史。本次周期至少有一枚优质胚胎移植到子宫。基础卵泡刺激素40
6、岁。卵巢储备功能下降(FSH10UL)。女方生殖系统畸形。男女双方存在染色体异常者。高血压、糖尿病或全身性疾病者。受试者无法依从入组方案。根据纳入及排除标准，共纳入58名女性。根据随机数字表法编制随机分配卡，随机分配卡片用信封密封，信封上编上号码，信封编号应与内含之卡片序号相同。将内含随机卡之信封按编号依次排好。随机分配卡由专人保管，当合格受试者进入研究时，按其进入之顺序拆开序号相同的信封，根据其中卡片的规定分组和医嘱给予治疗。其中，在随机分配受试对象的过程中，产生分配序列人员与选择合格受试对象的研究人员非同一人，并且受试对象与研究人员均不能预先知道随后受试者的分配方案。研究中研究者知道而受试
7、对象不知道分组情况。将符合纳入及排除标准的受试对象分为2组，其中阿托西班治疗者纳入阿托西班组（n=29人），未予以阿托西班治疗者纳入对照组（n=29人）。阿托西班受试对象需签署阿托西班使用知情同意书。2促排卵方案：本研究中女性的促排卵方案由其主治医师根据年龄、窦卵泡数、血清FSH水平等决定，包括：黄体期促排卵方案、长效促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂长方案、短效促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂长方案。1.1 促排卵方案促性腺激素释放激素类似物包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）。GnRH激动剂为合成类药物，有长效和短效两种剂型。促性
8、腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）对GnRH受体有高度的亲和力，使用后产生两种效应。其一，结合早期形成具有生物活性的激素受体复合物，刺激垂体促性腺激素（Gn）急剧释放，即一过性升高；其二，由于此复合体能产生对抗蛋白酶的降解作用，从而延长了半衰期。如果持续应用GnRH-a或使用长效制剂，垂体细胞表面的GnRH受体被下调，对GnRH的刺激不再敏感，即发生了降调节作用，内源性LH、FSH分泌被抑制，水平明显下降，甚至处于绝经期水平。这种垂体脱敏状态会随GnRH-a作用的消失而恢复。GnRH-a的作用特点被灵活地应用于多种控制性卵巢刺激方案中，有长方案、短方案、超长方案、超短方案等等。我们在控制性卵
9、巢刺激和诱发排卵方案的各个环节可依据不同的情况进行适当或必要的调整，方案的选择或用药或剂量的调整，应综合考虑不同的因素：各种药物作用的差异、治疗的目的、患者对促排卵的反应性、患者的卵巢储备功能、既往卵巢刺激治疗时的卵泡发育模式、患者的年龄、患者是否存在其他病理情况等各种因素。因此，促排卵方案并非使一成不变的，实际操作中应根据患者的具体情况对各种药物的使用及其剂量加以调整，以实现治疗方案的个体化。HCG可以诱发成熟卵泡中的卵母细胞的最后成熟。一般情况下，决定HCG使用的时机主要参考卵泡直径的大小和外周血中的雌激素水平以及卵泡的数量。在为胚胎移植技术做准备的控制性卵巢刺激周期，当主导卵泡中有1个直
10、径达18mm或3个达17mm时，可于当天停用Gn，于外源性Gn最后一次给药后的36小时注射HCG500010000U。1.2 排卵监测在确定控制性卵巢刺激方案前，患者应该行一次经阴道彩色多普勒超声检查，了解子宫形态、子宫大小、子宫内膜厚度、子宫肌层回声是否均匀、有无子宫病理改变；了解卵巢的基本情况，有无进行促排卵方案的禁忌症，观察双侧卵巢大学、位置，有无病理性病变，卵泡数量；了解双侧附件区有无占位性病理改变。在控制性卵巢刺激周期中，我们生殖医学中心严密利用经阴道彩色多普勒超声探查子宫的形态、子宫的大小、子宫内膜的厚度、子宫内膜形态及分型、子宫内膜有无显而易见的蠕动波、卵巢的大小、卵泡生成的数目
11、、卵泡的大小、有无优势卵泡等。并按需要检测血清雌二醇水平（E2）、血清促黄体生成素（LH）、血清促卵泡生成素（FSH）及血孕酮（P）的测定。近年来，另一些激素指标也被运用到促排卵监测中，如：血清抗苗勒氏管激素（AMH）、抑制素B等。在进入卵巢刺激周期后，一般在卵巢刺激第6天按照卵泡的生长规律行连续B超监测，严密检测卵巢中受刺激而生长的窦卵泡数量、平均直径、张力、同步性等。当刺激后双侧生长卵泡总数超过30个或双侧卵巢明显增大，如继续治疗，出现卵巢过度刺激综合征的风险比例较高，此时应告知患者及家属，征求放弃本次促排卵周期，或改变药物的使用。1.3卵母细胞的收集（取卵）在注射HCG3638小时后通过
12、取卵手术收集卵母细胞。采用经阴道彩色多普勒超声显像引导下行卵泡穿刺术。在取卵术前，于HCG日用无菌生理盐水彻底冲洗外阴及阴道；术前我们应准备好相关设备，如：穿刺取卵针、一次性试管、控制良好的持续负压吸引器、试管干浴装置等。卵泡穿刺术前核对患者及其丈夫姓名，再次确认患者体格状况。术前嘱患者排空膀胱，患者取膀胱截石位固定于手术床，在监测患者生命体征的前提下静脉注射麻醉药物，整个手术过程需麻醉师进行心电监测及指脉氧监测，确保麻醉的安全。术前再次用无菌生理盐水反复冲洗外阴及阴道支干净后，无菌干棉球擦拭干净。取卵术全过程必须严格遵守无菌操作原则。将装有穿刺针套管的B超探头置于阴道，检查盆壁及双卵巢情况。
13、调出B超显示屏上的穿刺诱导线并使其稳定在穹窿组织与卵巢的最近距离上，避开膀胱、肠管、子宫肌层、宫颈等器官组织以及宫旁血管丛，进针快而准，当穿刺针进入卵泡时，启动负压抽吸，针尖平面可以行各个角度的转换，卵泡尽量显示其最大平面，以彻底抽吸每个卵泡，至卵泡完全塌陷。同一穿刺线上的卵泡可自浅而深一次进针完成，不同穿刺线上的卵泡，退针至近卵巢表面，调整方向再次穿刺。一侧穿刺完毕可行对侧。取卵结束后，检查阴道穿刺点有无出血，术毕平卧休息36小时，监护生命体征，观察有无并发症的发生。1.4 胚胎的冷冻与解冻胚胎冻融是通过低温使暂不使用的胚胎细胞代谢中止，使用前再通过复温使胚胎恢复生机状态的胚胎保存方法，胚胎
14、冻融包括冷冻、保存、解冻复苏三个过程。胚胎冷冻有两种方法：一是程序冷冻，是一种的降温方法，依赖于特制的设备；二是速冻发，又称玻璃化冷冻。胚胎置于液氮保存并登记，确保胚胎浸泡于液氮内。胚胎解冻后转移到胚胎培养液内，胚胎移植可以在解冻2小时后进行。3.胚胎移植前子宫内膜的准备：冻融胚胎移植的子宫内膜准备主要采用自然周期方案和激素替代周期方案。既往月经周期规律，可行自然周期冷冻胚胎移植。自然周期患者根据月经周期长短于月经第8-10天始阴道B超监测排卵，排卵后加用黄体酮阴道缓释凝胶进行黄体支持，排卵后3天或5天进行胚胎移植。激素替代周期（HRT）患者使用戊酸雌二醇递增方案46mgd开始，B超监测内膜厚
15、度8mm，黄体支持后子宫内膜呈分泌期改变，排卵后3天或5天进行胚胎移植。5移植前治疗：阿托西班组患者于移植前1h开始，给予375 mg阿托西班，加入09盐水250ml中静脉滴注，1875 mgh，1 h匀速输完。对照组在胚胎移植前不予特殊治疗。4胚胎移植：在排卵后第3天移植卵裂期胚胎，排卵后第5天移植囊胚期胚胎，对于35岁的患者最多移植2个胚胎，大于等于35岁的患者最多移植3个胚胎。由医师用胚胎移植导管进行胚胎移植操作，B超引导下胚胎移植在宫底下1.5cm处。目前，大多数采用经腹B超引导下胚胎移植术。术前向夫妇双方说明胚胎移植的过程，避患者的紧张情绪。准备好胚胎移植的设备：经腹B超仪、ET管、
16、无菌敷料等。移植前尽量使膀胱处于半充盈状态以利于超声的观察，患者取膀胱截石位，铺无菌单，严格按照无菌操作原则，动作轻柔以避免刺激宫颈、子宫等，阴道窥器充分暴露宫颈，干棉球拭净阴道、宫颈分泌物，再以小棉签擦拭净宫颈口、宫颈管内分泌物。手术操作过程中，将移植导管的内芯接到一个高质量的1ml的注射器上，交培养室装载胚胎。根据B超监测下的宫腔、宫颈内口位置及其弯曲程度调整外套管的弯曲度，轻轻向宫腔置入胚胎移植导管的外套管，越过宫颈内口时常有明确的轻微突、突破感。当外管置入困难时，可考虑使用金属内芯协助置入，必要时采用宫颈钳。再次核对夫妇双方姓名后，将内芯导管通过外套管置入宫腔内，至内芯尖端略突出于外套管内，保持内管位置，小心退出外套管，再将胚胎与移植液注入宫腔内
