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1、1,病 毒 性 肝 炎,2,病毒性肝炎现状,我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%,乙型肝炎患者3千万,每年30万 人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,3,讲课顺序安排：,第一部分 肝炎总论及病因分类 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 第四部分 实验室检查结果的判定 第五部分 诊断与鉴别诊断 第六部分 治 疗 第七部分 预 防,4,第一部分 肝炎总论及病因分类,转氨酶升高患肝炎需要隔离,？,？,5,肝炎 由各种病因引起的肝脏炎症病变 其病因复杂多样：,病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝 药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物
2、等 其他病原体感染：钩端螺旋体病、伤寒、出血热、肝结核等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏器衰竭等,6,病毒性肝炎的分类,黄热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹病毒（HSV） 风疹病毒(RV),能引起肝功能损害的病毒有很多：,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,7,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。,目前已知的嗜肝病毒有五种（法定传染病）： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV （丙）、 HDV（丁）和HEV（戊）,庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C） TT病毒（TTV） 五型肝
3、炎临床表现基本相同，但传播途径/转归等有差别。,？,8,第二部分 各型病毒性肝炎的特征,9,一、甲型病毒性肝炎,甲 肝, HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于微小RNA 病毒科肝炎病毒属,病毒形态：,病毒直径27-32 nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒,（一）病原学,易感动物及培养： 狨猴和黑猩猩；可在多种细胞中生长繁殖。,10,甲 肝,HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活,100 5 分钟灭活,对氯甲醛紫外线均较敏感。 HAV 传染性高于 HEV,发病有家庭聚集现象,抵抗力：,病毒分型和抗原抗体系统：,HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标
4、,抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志,11,甲 肝,（二）流行病学,传染源：主要为急性患者和隐性感染者,自潜伏期末至发病后10天传染性强,急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强,发病后4周，基本无传染性,12,甲 肝,传播途径：,粪口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染,散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见,暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛 蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起,13,易感人群及免疫力,好发于儿童与青少年,感染后免疫力持久,我国40岁以上成人90%98%抗HAV-IgG阳性,6个月以内婴儿,母 亲,抗 体,14,甲 肝,（三）发病机理,以往认为HAV对肝细胞有
5、直接杀伤作用。,目前观点：,HAV导致肝细胞损伤机理以宿主免疫反应为主。 动物实验:第一周ALT轻度升高病毒血症； 第三周ALT明显升高免疫应答。 细胞培养:恢复期患者CD8淋巴细胞对HAV感染 的自身表皮细胞产生细胞毒效应。,15,甲 肝,（四）临床特点,1. 潜伏期：15-45天,2. 流行季节,散发病例有明显季节性，秋冬季发病多。,暴发流行多见于发展中国家及雨水多、洪水 泛滥的季节。,3. 临床特点,HAV隐性感染多于显性感染,临床病例无黄疸型多于黄疸型,16,甲肝预后良好,甲 肝,（五）预 后,无慢性化倾向,发生肝衰竭者罕见,终身免疫,17,戊 肝,二、戊型病毒性肝炎, 戊肝，原称为肠
6、道传播的非甲非乙型病毒性肝炎, HEV为单股线状正链 RNA病毒,无包膜,32-34nm. 归属待定。, 其流行病学特征、发病机理与甲肝类似, 抗-HEV：可能只有一个学清型,抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值,抗HEV-IgG：可长期(一年)存在,可用于诊断或流行病学调查,18,戊 肝, 临床特点：与甲肝比较,1. 成人感染率比甲型肝炎高；儿童感染 率比甲型肝炎低； 2. 淤胆型肝炎更多见； 3. 病情恢复比甲型肝炎慢； 4. 孕妇患戊肝后易发生重型肝炎,病死率高； 5. 患病后无终身免疫作用 6. 尚无预防性疫苗可供使用,19,三、乙型病毒性肝炎,乙 肝,（一）病原
7、学,HBV属 嗜肝DNA病毒,土拨鼠肝炎病毒（WHV） 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒（DHBV）,20,1. HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,21,乙 肝 病 毒,22,乙型肝炎病毒（电镜） DANE氏颗粒直径42NM 核心直径27NM,23,乙肝病毒模式图 显示DANE氏颗粒 管型颗粒 小球形颗粒,24, Dane颗粒:42nm,完整的HBV颗粒 小球形颗粒：直径22 nm 数量最多 管形颗粒：2240400 nm 后两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。,“空心汤团”,25,乙肝病毒基因组,基因组结构 3.2kb的部分双链DNA.
8、正负链, 负链L链有四个ORF。 S基因：前S1区.前S2区.S区。 C基因：编码核壳,最保守区段,免疫攻击靶位。 X基因：调节基因转录水平（cP）。 P基因：编码末端蛋白、逆转录酶和RNA酶H。 cccDNA:合成病毒RNA的模板;慢性HBV感染根源。,26,HBV基因组表达,27,病毒编码蛋白,S区：结构蛋白，提供保护性抗原。 主蛋白:即HBsAg. 大蛋白:为病毒颗粒的必要成分; 小球型管型颗粒:由主蛋白/中蛋白组成。 前S蛋白:有很高的免疫原型，可强化对 S蛋白的免疫应答。病毒与细胞结 合的附着点。,28,三 种 外 膜 蛋 白,29,乙 肝 病 毒,30,C 基 因,C基因：分为前C
9、区和C区 前C区：编码合成HBeAg前体蛋白P25 去掉信号肽为P22蛋白 C端水解产生P1518 C区： 合成P21HBcAg，构成核心颗粒 有高度的免疫原性,31,前C/C蛋白表达及产物,32,前C基因变异,前C区发生突变时，1896位的A被G替代，TGGTAG（终止密码），HBeAg不能合成 但HBV DNA仍阳性，HBcAg仍能合成，传染性仍较大,33,前C/C基因,HBeAg：分泌性信号肽功能性蛋白。 HBcAg：无分泌信号结构蛋白。 有共同序列交叉反应性。 构型不同各自表位和免疫学特点。,34,HBx蛋白与P蛋白,HBx:与病毒复制调节和细胞因子相关。 激活增强子和启动子的转录功能
10、。 整合病毒编码的HBx与肝癌有关。 P蛋白:参与病毒复制的全过程，如基因组 的包装信号,DNA合成.编码末端蛋白, 聚合酶 ,RNA酶H等。,35,乙 肝,3. HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,出现时间：HBV感染后16个月（潜伏期） 平均70天。,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,曾用名：HA、澳抗,36,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞 DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,37,乙
11、肝,（2）抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后 （窗口期）,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。,38,（3） HBeAg,病毒复制：常与DNA一致,HBeAg慢 乙肝多病变活动.阴性未必示病毒不复制。 生物学意义：靶抗原之一, HBe /cAg 与HLAI协同，诱导宿主免疫应答。 免疫调节：引起新生儿免疫耐受。,39,乙 肝,（4）抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，
12、16.3%30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关,多为病程中后期，易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,40,（5）HBcAg,乙 肝,HBcAg存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中，抗原性极强，是HBV的结构蛋白。,一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,持续时间：618个月 窗口期。,可终身阳性,41,抗HBc,产生早、持久、有较高的血清水平。 IgM抗体初次应答.是感染后较早出现抗体,
13、高滴度或进行性增高诊断急性乙肝金标准,或 可鉴别急、慢性HBV感染. IgG抗体继发应答,为特异性反应,表示目前或 过去已暴露于HBV.高滴度现行感染,常与HBsAg 并存；低滴度抗HBc过去感染,常与抗HBs并存。,42,（6）HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,43,乙 肝,介绍三个概念：, “两对半” 乙肝五项 HBVm, 血清抗原抗体转换率：HBeAg 抗-HBe, 大三阳，小三阳,（4）常用转阴指标：血清HBeAg抗原抗体 转换率 HBV DNA 阴转率,
14、44,e血清转换是HBV感染的转换点. 表明由免疫耐受转为免疫激活;由病毒复制趋于复制静止;由病变活动趋于稳定。,45,乙 肝,4. HBV感染的常用研究模型,HBV人工培养尚未成功,HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩,HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞,转基因动物：转基因鼠,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,46,急性HBV感染抗原血清转换,47,慢性HBV感染血清情况,48,乙 肝,（二）流行病学,1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者,2. 传播途径：,水平传播,最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物,性传播：不少见,密切接触：有可能,饮食传播：可能性较小,49
15、,乙 肝,垂直传播,主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触,经胎盘及生殖细胞传播：有可能,医源性传播,输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格,垂直传播是我国HBV感染的主要模式,50,乙 肝,3. 易感人群,（1）感染者年龄高峰：低发病区：2040岁,高发病区：48岁,（2）男女感染率相近，但发病者男多于女,（3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。,（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。,51,乙 肝,4. HBV感染的地理分布,高流行区:我国、东南亚,HBsAg携带率820,中流行区:东欧,日本，前苏联HBsAg携带 率27,低流行区:西欧,澳大利亚，HBsAg携带率 0.2-0.5,52,乙 肝,（三）发病机理,1. HBV进入肝细胞的过程：,肝细胞,PHSA受体,IL-6?,HBV,PHSA,53,乙 肝,2. HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程,cccDNA,前基RNA,HBV DNA,3. HBV损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞 致病性,三类淋巴细胞参与,NK
