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1、.,抗心律失常药物的靶向治疗,北京大学人民医院 张 萍,.,概述,传统的抗心律失常药物 绝大多数为多通道、多部位作用的非选择性药物，例如胺碘酮，虽然是III类抗心律失常药物，但对钠、钙通道及B受体阻滞剂均有阻滞作用 除了对心房的电生理特性抑制外，对心室也有明显的抑制作用，这样就会增加房性心律失常患者用药时致室性心律失常的几率 临床中越来越需要一些针对性强、作用部位局限的药物，由此，抗心律失常药物的靶向性治疗应运而生。,.,概述,靶向治疗又称选择性治疗，近年来，已成为各种疾病治疗的新趋向 靶向治疗减少了药物本身的不良作用，也使药物作用更集中在病变部位而提高疗效。 心律失常的靶向治疗是近年来药物治
2、疗领域的最重要的变化，即应用根据心律失常发生的离子通道、特异性蛋白质结构或部位起效的药物,.,概述,心律失常的靶向性治疗分为两种： 第一种是特异性治疗：某离子通道只在心房或心室存在，治疗心脏某部位的心律失常时应用对这一通道有阻滞作用的药物，则可达到选择性治疗心律失常的目的和作用。 例如，Ikur通道仅存在人类心房肌细胞，应用Ikur通道阻滞剂时，能特异性治疗房性心律失常，同时，对心室肌细胞无作用。 第二种是选择性治疗：指某种通道可能在心房肌和心室肌都存在，但某种药物阻断这种离子通道时，仅选择性阻滞心房肌或心室肌细胞上的该通道，对其他部位的该通道无作用的这种情况称为药物治疗作用的选择性。 例如，
3、雷诺嗪具有选择性阻滞心房肌细胞的晚钠电流作用。,.,心房选择性通道阻滞剂,.,房颤是目前最重要和常见的心律失常，其所伴发的血栓栓塞、心功能恶化等严重危害人类健康，有效的药物治疗必不可少，对于长期服用抗心律失常药物的房颤患者，心房选择性通道阻滞剂是理想的选择。 构成房颤发生的离子流较多，主要以复极离子流为主，如：Ikr、Iks、Ikur等，其中有许多是心房选择性的，即主要影响人体的心房组织而不是心室组织的电流。这些电流的存在为研制选择性心房阻滞的抗心律失常药物奠定了良好的基础。,选择性心房通道阻滞剂,.,Ikr通道： 内外中三层心室肌均质性分布 中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要
4、来自中层心肌 对于跨壁复极离散度有一定影响 Iks通道： 主要在心外膜 Ikur与心房肌钾电流 心室肌无此通道，因此Ikur阻滞剂只作用心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗,选择性心房通道阻滞剂,.,Ikr通道： 内外中三层心室肌均质性分布 中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌 对于跨壁复极离散度有一定影响 Iks通道： 主要在心外膜 Ikur 心室肌无此通道，因此Ikur阻滞剂只作用心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗,选择性心房通道阻滞剂,.,Ikur阻滞剂：Ikur通道由hKv1.5编码构成，主要参与心肌细胞的复极过程，和型肾上腺能刺激分别通过蛋白激酶A和C（P
5、KA和PKC）调节IKur电流强度。 在人类心肌组织中，Ikur主要分布在心房肌，心室肌组织中不存在，因而，Ikur阻滞剂具有良好的心房选择性阻滞作用，不作用于心室，不延长QT间期。 临床研究证实，RSD1235、VE0118、AVE1231、 S9947、S20951、 ISQ-1、 DPO-1、 AZD7009、NIP141、NIP-142、 Acacetin 等均为Ikur选择性阻滞剂 。 其中最具典型代表意义的是维娜卡兰。,选择性心房通道阻滞剂,.,Ikur阻滞剂： 1.RSD1235， Ikur阻滞剂 静注AF复律61，对照组5，无TdP (JACC 2004:44:2355-236
6、1) 2.AVE 0118，Ikur /Ito阻滞剂 AF复律优于多非利特 (Circulation 2004:110:1717-1724), 复律后增强心房收缩力 (Circulation 2007:116:1674- 1652) 未见促心律失常反应,选择性心房通道阻滞剂,.,优势：避免致室性心律失常发生 分类： Ikur通道阻滞剂： 维娜卡兰（vernakalant） AVE0118, AVE1231, S9947, S20951, ISQ-1, DPO-1, AZD7009; NIP141, NIP-142, acacetin Ik-Ach通道阻滞剂 INa通道阻滞剂,选择性心房通道阻滞
7、剂,.,维娜卡兰,性质：选择性地阻滞心房的钠和钾（Ikur）离子通道 分子结构：维纳卡兰盐酸盐的分子式为C20H32ClNO4。 剂型：静脉和口服两种,.,药代特点： 浓度与剂量呈线性关系，峰浓度出现于用药后10min 生物利用度约为20%。 经肝脏细胞色素P450 (CYP)2D6同工酶代谢，且迅速从肝脏和肾脏排泄。 年龄、肾功能、心衰、同用CYP2D6酶抑制剂、受体阻滞剂和钙拮抗剂均不影响维纳卡兰的清除,维娜卡兰,.,电生理作用 作用于心房Kv1.5 离子通道，除了作用于Ikur电流，还抑制Ito，INa电流，对Ikr、Iks电流也有微弱的作用，因此它是多通道阻滞剂。 抑制心房组织的复极过
8、程、延长心房肌有效不应期。 降低心房传导速度，延长恢复时间 对心率和血压并无明显影响 但PR间期、QRS时限、QT间期确有延长，心室QT间期也轻度延长。,维娜卡兰,.,临床评价 （一）急性房颤转复 CRAFT研究：静脉用药80min后高剂量组61%转复为窦律 对照组为35% 副作用：低剂量组16.7%，高剂量组22.2%。 ACT I 研究：维纳卡兰能够快速而有效地转复新发房颤。 用药24h之内没有TdP发生。 ACT III研究：再次显示维纳卡兰对新发房颤转复的有效性。 ACT IV研究：90min房颤的转复率为50.9% 平均转复时间为14min。 AVRO研究：比较静脉维纳卡兰和胺碘酮转
9、复新发房颤的有效性。 90min房颤转复率维纳卡兰组明显优于胺碘酮组。,维娜卡兰,.,临床评价 （二）手术后房颤的转复 ACT II研究： 观察维纳卡兰对心脏手术后房性心律失常转复的效果。 转复率：用药组47%，对照组14% 转复时间：平均12min。 结果：75%的转复患者于第一剂药物应用后即转复为窦性心律。整个研究没有TdP和死亡发生。,维娜卡兰,.,临床评价 （三）对房扑的作用 现有的研究结果显示静脉维纳卡兰不能有效地转复新发房扑。 （四）维持窦性心律的作用 口服维纳卡兰作为一种房颤转复后维持窦性心律的药物已完成了II期临床试验。高药物浓度组较对照使更多的患者维持窦性心律（52%，39%
10、，P0.05）,维娜卡兰,.,晚钠电流抑制剂,.,晚钠电流 在峰电流后持续的内向钠流(INaL)，占峰钠流 (INa)的0.1，持续时间长 INa 、 INaL二者电导相似，均由SCN5A编码 晚钠电流参与钠钙交换，增加细胞内Na+，提升Ca2+正常情况下，与2相平台有关，可影响心肌收缩力。,晚钠电流抑制剂,.,心室肥厚,心室衰竭, 心肌缺血等 使晚(Late)钠电流增强,晚钠电流增强的有害作用,1.内质网(SR)钙超负荷会发生自发性钙释放进而引起钠钙交換(内向电流): 迟后除极 (DAD),2.晚钠电流增强本身可使动作电位复极延长:早后除极 (EAD),3.细胞内钙调节异常可产生交替T波,晚
11、钠电流抑制剂,.,雷诺嗪最早做为抗心绞痛类药物应用于临床，在36项雷诺嗪减少未溶栓的ST段抬高型心肌梗死局部缺血的代谢效率随机对照试验中，观察到雷诺嗪与安慰剂对比减少了心律失常的发生： 室速 (5.3 vs 8.3;P0.001) 室上速 (44.7 vs 55.0;P0.001) 新发房颤(1.7vs 2.4;P=0.08)。,.,雷诺嗪,抗心绞痛药物 临床研究中：减少室速和房颤 具有心房选择性Na通道和K通道阻滞作用 清除半衰期：7小时 2项小型非随机研究显示：有效转复近期发生的房颤，维持窦性心律 大型前瞻性临床研究正在进行,.,雷诺嗪,.,ACS患者应用雷诺嗪750mg-1000mg/d
12、，明显降低VT发生率(p0.001) (Circulation 2007:116:1674-1652),晚钠电流抑制剂,.,雷诺嗪对离子通道的作用,晚钠电流抑制剂,.,雷诺嗪缩短犬浦氏纤维由d-Sotalol引发的APD延长和抑制EAD产生 (Cirulation 2004:110:904-910),晚钠电流抑制剂,.,雷诺嗪对心衰心室肌细胞动作电位的影响,晚钠电流抑制剂,.,雷诺嗪对心衰EAD的抑制作用,A: 对照。 B：Ranolazine处理。 C:冲洗。,晚钠电流抑制剂,.,此后离体实验发现雷诺嗪具有更强的心房钠通道亲和性，进一步证明雷诺嗪不仅具有抗心律失常作用，还具有心房选择性晚钠电
13、流的阻滞作用。,晚钠电流抑制剂,.,新近，Sossalla及其同事运用接受心外科手术患者的右心房组织标本研究永久性房颤的INa变化和雷诺嗪对INa的抑制作用。 对离体心房肌细胞的膜片钳试验结果显示，与窦律相比，房颤的峰钠电流强度显著下降，相反，房颤心房肌细胞的晚钠电流强度显著增加。 雷诺嗪可降低房颤患者心房肌细胞晚钠电流强度约60%，但对于窦律患者的心房肌细胞晚期INa电流强度只降低约18%。 该研究结果提示雷诺嗪可能会成为治疗房性心律失常一种有前途的新选择。,晚钠电流抑制剂,.,几种药物对INaT与INaL的抑制作用,晚钠电流抑制剂,.,缝隙连接蛋白修饰剂,.,缝隙连接蛋白修饰剂,缝隙连接是
14、存在于细胞间的蛋白质管状，是一种动态结构，有多种因素参与调节通道的开放和关闭，如细胞内PH、Ca2+浓度和细胞膜电位等。 缝隙连接有多种功能，它与细胞的代谢和分化，物质的运输和电兴奋的传导等有密切关系。 缝隙连接是由连接蛋白构成，在人体心脏内，连接蛋白（Cx）的Cx43, Cx40和Cx45蛋白在心肌细胞内单独或共同表达，形成具有不同传导性和控制性能的通道 Cx43和Cx40在心房和传导系统中均有表达 成熟期的Cx40主要存在于心室中。,.,缝隙连接蛋白修饰剂,心房颤动动物实验及离体细胞研究显示，缝隙连接功能与房颤的发生和持续密切相关，房颤反复发生或持续存在后，心房肌细胞的Cx43表达显著减少
15、，细胞间的传导缓慢，传导的各向异性增强，易形成微折返，加重房颤的发生发展。 缝隙修饰剂是新近研究的旨在通过连接蛋白（形成缝隙连接通道的蛋白亚基）的作用改善细胞间偶联的药物(Cx)。,.,缝隙连接蛋白修饰剂,缝隙修饰剂Rotigaptide(ZP123)是一种特异性缝隙连接调节剂，通过激活PKC改善缝隙连接间传导，作用于Cx43，促进细胞耦合效应。 在雄性SD大鼠离体左房代谢应激时，选择性地防止心房传导减慢，可在代谢性应激时减慢心房传导预防房颤的发生。 在慢性容量负荷过重的兔心脏，增加心房传导速度 在犬模型中，可防止心肌缺血导致的传导减慢和缩短房颤持续时间，改善持续室颤兔的除颤阈值。 Rotig
16、aptide不影响膜(离子)电流，致心律失常的风险很低。,.,缝隙连接蛋白修饰剂,缝隙修饰剂AAP10 (WyethPharmaceuticals,Madison,NewJersey,USA)有可能通过提高Cx43依赖PKC的磷酸化来增加缝隙连接的传导性，但由于稳定性差尚未用于临床。 GAP-134是一种二肽的缝隙连接调节剂，也能通过防止代谢应激引发的心房传导速度下降而预防房颤的发生。 这些药物能否对慢性房颤心房重塑导致的房颤是否有效尚不清楚。,.,钙离子转运调节剂,.,钙离子转运调节剂,目前的研究显示：钙离子转运调节剂，通过增强钙调蛋白与RyR2的结合，阻滞二者的解离，使RyR2通道处于关闭状态，减少钙离子从肌浆网释放，达到抗心律失常作用。 JTV519即是一种钙离子转运调节剂，动物实验显示其可通过减慢肺静脉电位的频率达到预防房颤发生的作用。,.,小结,总之，抗心律失常药物的靶向治疗是理论上理想的抗心律失常药物发展的方向，深入研究和探讨抗心律失
