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1、第20章,癌基因、抑癌基因 与生长因子 Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors,概 述,细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的，一类是正调节信号，促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数癌基因（oncogene）起这一作用；另一类为负调节信号，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑癌基因（ancer suppressive gene，anti-oncogene）在这方面发挥作用。癌基因可以编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。因此，肿瘤的发生与癌基因、抑癌基因及生
2、长因子三者的功能密切相关。 本章将介绍癌基因、抑癌基因及生长因子。,癌基因、抑癌基因与生长因子的关系,癌基因,抑癌基因,细胞,生长因子,正调控,负调控,产物,癌基因 Oncogenes,第一节,细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。,原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc) *,存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc)。,癌基因(oncogene)*,表示方法：用3个斜体小写字母表示，如myc，ras，src等,癌基因可分为两大类：一类是致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转
3、化的基因，即病毒癌基因（virus oncogene, v-onc）；另一类是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因，即原癌基因（protooncogene，pro-onc）或称细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）。,癌基因分类：,本节内容包括以下几方面,病毒癌基因 细胞癌基因 癌基因活化的机制 原癌基因的产物与功能,存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。定义：是一类存在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中的，能使靶细胞发
4、生恶性转化的基因。,一、病毒癌基因,病毒癌基因(virus oncogene,v-onc),1911年Rous发现鸡肉瘤病毒可诱发肿瘤,病毒基因组结构,二、细胞癌基因（c-onc）,概念：存在于生物正常细胞基因组中的与病毒癌基因具有同源性的基因称为原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）或称细胞癌基因（celluar oncogene，c-onc） 原癌基因通常情况下处于静止或低表达的状态，对维持细胞正常功能具有重要作用；当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，可导致细胞癌变，转变为癌基因。,原癌基因的特点、分类,特点：1 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。2 在
5、进化过程中，基因序列呈高度保守性。3 它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的；对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需。4 在某些因素作用下，一旦被激活，可转变为癌基因。,功能上相关的癌基因家族分类,src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。 ras家族：编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平的调节。 myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因转录的作用。 sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。 myb家族：核内转录因子,目前广义的“癌基因”定义为：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分
6、子，以及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。,（一）获得启动子与增强子,三、癌基因活化的机制,逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。,（二）染色体易位,在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。,（三）原癌基因扩增,原癌基因通过某些机制在原染色体上复制出多个拷贝，导致表达产物异常增多而加速细
7、胞增殖。,（四）点突变,原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换点突变(point mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。,正常细胞H-ras 基因碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GGC GGT GTG 肿瘤H-ras碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GTC GGT GTG 正常细胞p21蛋白的 氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Ala Val
8、 肿瘤H-ras编码p21 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Ala Val 蛋白氨基酸序列 图16-1. H-ras基因的点突变,出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物,癌基因激活的结果：,作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。,四、原癌基因的产物与功能,sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血管的生长。,（一）细胞外生长因子,例如：,（二）跨膜的生长因子受体：,接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过
9、磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。,例如,c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。 c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。,非受体酪氨酸激酶(c-src，c-abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。,（三）细胞内信号传导体,原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。,例如：,（四）核内转录因子,某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因
10、的转录活性。,例如：,c-fos是一种即刻早期反应基因(immediate early gene，IEG)。作为传递信息的第三信使。,抑癌基因 Anti-oncogenes,第二节,抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene),一、抑癌基因的基本概念,抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。,细胞杂交试验,二、常见的抑癌基因,三、抑癌基因的作用机制,（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）,Rb基因位于人13号染色体q14，含有27个外显子，转录4.7kb的mRNA,编码蛋白质为P105,定位于细胞核内,有磷酸化和非磷酸化两种形式,非磷酸化形式称活
11、性型,能促进细胞分化,抑制细胞增殖. Rb基因是最早发现的肿瘤抑制基因,最初发现于儿童的视网膜母细胞瘤(retinoblastoma),因此称为Rb基因。 Rb基因控制着成视网膜细胞的生长发育以及视觉细胞的分化，当其一旦丧失功能或先天性缺失，视网膜细胞则出现异常增殖，形成视网膜细胞瘤。,Rb基因的作用机制： Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。研究发现，在G0、G1期，低磷酸化型的p105Rb可与促进细胞分裂的转录因子E-2F结合形成复合物，从而阻止E-2F对某些基因启动转录，其中包括了一些在细胞增殖过程中起主要作用的基因，如c-myc基因等。高磷酸化型的p105Rb则可促使其与E-
12、2F转录因子分离，从而使其呈现活性，细胞即由G1期进入S期。,（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）,G0 G1期,S期,E-2F,DNA,mRNA,DNA,P53,人类P53基因定位于17P13，全长1620kb，含有11个外显子，转录2.8kb的mRNA，编码蛋白质为P53，是一种核内磷蛋白。,野生型P53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用，被称为“基因卫士”。P53基因时刻监控着基因的完整性，一旦细胞DNA遭到损害， P53蛋白与基因的DNA相应部位结合，起特殊转录因子作用，活化P21基因转录，使细胞停滞于G1期；抑制解链酶活性；并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复
13、；如果修复失败， P53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞癌变。 P53发生突变后，变为癌基因，失去监控能力，导致肿瘤的发生。,（二）P53,P53蛋白,解链酶,复制因子A,P21蛋白,细胞停滞于G1期,细胞调亡,DNA损伤,P53蛋白,P53蛋白,P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。 突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。,生长因子 Growth Factors,第三节,生长因子(growth factor),一、概
14、述,通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。,内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine),作用模式 ：,产生相应第二信使,胞内相关蛋白质被磷酸化,与膜受体结合,酪氨酸激酶活化,蛋白激酶活化,核内转录因子活化,基因转录,与胞内受体结合,生长因子 - 受体复合物，活化相关基因,二、生长因子作用机制,在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。,诱导因素：野生型p53基因 抑制因素：突变型p53基因、神经生长因子(NGF),三、生长因子与疾病,（一）细胞凋亡,细胞凋亡 (apoptosis),myc、fos的激活促平滑肌细胞增生； p53低表达或突变。,2. 动脉粥样硬化：PDGF过量产生,ras、myb、myc、fos等过量表达，有关的生长因子有IGF、TGF、FGF。,（二）心血管疾病,3. 心肌肥厚：,1. 原发性高血压：,复习题,名词解释：癌基因、病毒癌基因、原癌基因（细胞癌基因）、抑癌基因 问答题： 1、简述癌基因活化的机制 2、野生型P53蛋白如何发挥“基因卫士”的作用？,
