药理学基础理论教学讲义

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1、药理学基础理论,深圳市人民医院药学部 肖永新,健康管理师培训教材,主编： 刘天鹏 出版社： 人民军医出版社 出版时间： 2006.2,主要内容,一、药动学 二、药效学 三、影响药物作用的因素,（一）吸收（absorption）,药物自给药部位转运进入血液循环的过程。,影响因素： 药物因素 理化性质； 剂型； 给药量； 给药途径 腹腔注射吸入直肠肌肉注射皮下注射口服皮肤,胃肠道给药口服（PER OS ,P.O.）,吸收部位：胃肠道 首关消除（first pass elimination）：有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少。,药物

2、本身性质：溶解释放速率、剂型 胃肠道功能状态： pH值、吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等,药物的转运（transport）,指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，亦称药物的跨膜转运。,1.被动转运（passive transport） 简单扩散（simple diffusion） 膜孔滤过（filtration through pores） 2.特殊转运（ specialized transport） 主动转运（active transport） 易化扩散（ facilitated diffusion ） 内吞（endocytosis）或胞饮(pinocytosis） 离子对转运（

3、ion-pair transport）,药物在体内转运的方式,pH对简单扩散的影响,离子障（ion trapping)：离子型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运。 大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态。pH影响解离度。 HA H+A- BH+ H+B,胃肠道给药特点：,方便有效 吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。,其他给药途径,静脉注射、肌内注射、皮下注射 舌下含服、直肠给药 吸入给药 经皮给药,（二）分布（DISTRIBUTION）,药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各组织

4、器官中的过程。 基本规律：不均匀，动态平衡,影响药物分布的因素： 药物的理化性质； 药物与血浆蛋白结合率；,与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与1酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。 组织 D+P DP 结合型药物（bound drug）暂时失去药理活性； 血浆蛋白结合率：反映药物与血浆蛋白结合的程度,+,P,D,药物与血浆蛋白的结合的特点及意义,结合型药物的药理活性暂时消失，暂时“储存”于血液中； 蛋白结合是非特异性的，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象； 有利于药物继续吸收，影响被动转运；但不影响主动转运过程。,D,D +P,DP,屏障现

5、象（barrier）药物在血液与器官组织间转运受到的障碍血脑屏障，胎盘屏障，眼屏障 体液的pH HA 7.4,7.0 BH+,（三）生物转化（BIOTRANSFORMATION）,游离型的药物在体内主要是在肝脏内，经过酶的作用发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物的过程。 发生生物转化的器官：主要是肝，其次是肠、肾、肺等组织,生物转化的过程：,相 氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis），使药物分子结构中引入或暴露出极性基团 相 结合（conjugation），药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸等成分共价结合，生成易溶于水且极

6、性高的代谢物排出体外,生物转化的结果,灭活（inactivation） 活化（activation） 增毒、减毒,生物转化的酶,专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶 肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统（hepatic microsomal mixed function oxidase system） 细胞色素P-450酶系统,肝药酶的特性,专一性低： 活性有限：有竞争性抑制 个体差异大：种类多，70余种 易受药物的诱导或抑制： 肝药酶诱导作用（酶促）使合用的药浓度，疗效 肝药酶抑制作用（酶抑）使合用的药浓度，中毒,（四）排泄（EXCRETION）,指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官

7、排出体外的过程。 器官：肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺 药物排泄的规律： 大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运 在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价值，同时也会造成某种程度的不良反应 各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时均可改变排泄速率,机体排泄药物的主要途径,肾脏 肾小球滤过（glomerular filtration） 绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球滤过，进入肾小管内，部分在肾小管可以简单扩散方式被重吸收 影响因素： A.药物的理化性质 B.尿液的pH值 C.尿量,水杨酸 苯丙胺,A、酸性尿时 B、碱性尿时,血液,血液,尿液,肾小管的主动分泌 （ACTIVE

8、 TUBULE SECRETION）,两类转运系统： 有机酸转运系统（弱酸通道） 有机碱转运系统（弱碱通道） 特点： 遵循主动转运的规律 分泌机制相同的两类药合用时，经同一载体转运可发生竞争性抑制,胆汁排泄,药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代谢物由肝细胞主动分泌，转运到胆汁，经胆道排泄。 经胆汁排泄的药物具有特殊化学基团、分子量在30005000道尔顿； 特点： 浓聚。 肝肠循环（hepato-enteral circulation）：有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随后排泄到小肠被水解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体循环，使药物作用时间明显延长。,弱酸、

9、弱碱性药物的跨膜转运特征,体内药量变化的时间过程,时量关系（time-concentration ） 指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律 时量曲线（time-concentration curve） 以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图,单次血管外给药后药物的时量曲线,|Tpeak |,效应持续时间,t,MTC MEC,Cp Cmax,高峰浓度,代谢排泄相,吸 收 分 布 相,生效,失效,残留期,潜伏期,曲线下面积（AUC）反映进入体循环 药物的相对量,Cp,Cmax,MTC- 最低中毒浓度,MEC-最低有效浓度,t,Tpeak,AUC,药物代谢动力学基本参数及概念,1.生物利用

10、度（bioavailability,F）：指不同剂型的药物血管外给药后能被吸收进入体循环的相对份量及速度。 F=A/D100%,生物利用度意义,评价药物吸收程度； 绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给药途径的吸收程度； 相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。,2.房室模型（compartment model),为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。,一室模型,药物,t,logC,吸收 消除,二室模型,多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两个相

11、互贯通的中央室和周边室组成。,药物,吸收 消除,中央室,周边室,分布,logC,t,分布曲线,消除曲线,3.半衰期（HALF-LIFE TIME, T1/2 ）,指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。 意义： 药物分类的依据 确定给药间隔时间 预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度 预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到5个半衰期，药量消除96%以上即达到基本消除,4.表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd ）,指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度C推算体内全部

12、药物A在理论上应占有的体液容积。,Vd =A/C0,C C0,t,0,VD的意义,推测药物在体内分布情况 如一个70Kg 体重的正常人： Vd=5L左右，药物大多分布于血浆 Vd=1020L，药物分布于全身体液中 Vd=40L，药物分布于全身组织器官 Vd100L，药物集中分布到某个器官内（蓄积） 推测药物排泄速度 一般来说， Vd小的药物排泄较快，在体内存留时间短；反之亦然。,5.血浆清除率（PLASMA CLEARANCE，CL）,指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，即单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。 CL=kVd 单位为Lh-1 。 意义： 反映清除药物的主要器官肝、肾

13、的功能状态,6.稳态血药浓度（STEADY STATE CONCENTRATION, CSS ）,恒比消除的药物在恒速恒量给药过程中，经5个t1/2，给药速度等于消除速度，血药浓度维持在一个基本稳定的水平称为Css。 （恒量消除的药物因吸收速度大于消除速度，使体内药物蓄积，血药浓度会无限制的增高）,连续多次给药的药物血浆浓度变化,按一级动力学消除的药物连续给药的时量曲线图,Cp,0,t,静脉滴注,5t1/2,Css,分次给药,CSS的特点,Css的高低取决于每次给药的剂量。 静脉恒速滴注时量曲线平滑上升达Css；分次给药可使Css随吸收、分布、和消除的过程有明显的上下波动。曲线波动的大小与给药

14、间隔时间有关。 不论恒滴还是分次给药，在达到Css后，如中途改变给药速度或给药量，则需再经5个t1/2才能达到新的Css。,稳态浓度的意义,1.调整给药剂量的依据 当治疗效果不满意或发生不良反应时，可通过稳态浓度对给要剂量加以调整，其公式 RA(调整)=Css(需要的)RA(现用的)/Css(已达到的) 2.制定理想给药方案的依据,3.负荷剂量（loading dose , DL ）,首次用药就能达到稳态血药浓度的首次剂量,静脉滴注的DL Ass= CssVd = RA/K = RA/(0.693/t1/2) = 1.44 t1/2 RA,将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始

15、时就推注入静脉即可达到并维持Css,分次恒速给药达到Css 时，体内是维持剂量（maint enance dose , Dm）与体内上一次剂量残留药物的总和,Ass = Dm+ Asse-kt , DL = Ass= Dm/(1-e-kt),当给药间隔时间= t1/2 时， DL=Dm/(1-e-0.693)=Dm/0.5=2Dm,即每隔一个t1/2给药一次，首剂加倍剂量可以使血药浓度迅速达到稳态,分次恒速给药的DL,分次恒速给药,i.v.gtt.,t,C,Css,0,药物消除动力学,药物的消除（elimination）指药物进入血液循环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。 药物消除的规律： dC/dt = -kCn n=1，一级消除动力学（first-order kinetics） n=0，零级消除动力学（zero-order kinetics）,一级消除动力学 dC/dt = -kC lnCt=lnC0-kt 当Ct/C0=0.5 时，有 t1/2 = ln0.5/k = 0.693/ k 指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量