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1、美白剂实验研究及临床应用,大连医科大学附属第二医院皮肤科 涂彩霞,1.研究方法 2.研究方向 3.美白剂的应用,1.主要研究方法,（1）美白活性成分分析 是指通过高效液相色谱等方法对美白化妆品中的美白活性物质进行种类和含量的测定。,1.主要研究方法,（2）细胞水平功效测定 检测内容：黑素含量测定、酪氨酸酶活性、蛋 白表达、mRNA水平测定、信号传导通路等。,1.主要研究方法,（2）细胞水平功效测定 1）细胞模型 B16黑素瘤细胞 大多数研究中，采用B16黑素瘤细胞检测色素抑制作用（PI）,1）细胞模型,melan-a或mel-ab黑素细胞或正常人黑素细胞(nHEM) 正常人黑素细胞(nHEM)
2、更好的模拟体内环境，但黑素细胞更难维持培养。 源于小鼠或人皮肤的黑素细胞和角质形成细胞共培养更贴近体内环境，体外系统的皮肤等效模型（SEM）也用于皮肤美白研究。,2）主要实验方法,酪氨酸酶活性检测方法有放射性同位素法、免疫学法和生化酶学法，其中以生化酶学法较为简单成熟，如氧化多巴法。 细胞中色素含量测定是美白化学物功能评价的最重要检测指标。目前多采用生物化学-分光光度法测定黑素细胞中的黑素含量，此法经典稳定 。,2）主要实验方法,信号传导通路蛋白表达Western Blot，免疫组化，流式细胞术，ELISA等 mRNA转录Rt-PCR,（3）动物实验,棕色豚鼠模型 黄棕色豚鼠皮肤黑素细胞和黑素
3、小体的分布近似于人类，试验结果重复性好，常采用UV或-MSH诱导色素沉着。 斑马鱼模型 对显示美白制剂体内毒性具有意义,（4）人体实验,视觉评分主观性强，不精确 照相对比受光线及拍摄条件的影响 FoToFinder dermoscope 仪，由摄像机和显微镜头组成，可以对色素沉着区进行拍照、放大，并进行图像处理，计算各种参数如皮损大小、边缘情况、结构参数，同时作出安全评价，是一种常用的色斑评价法。,（4）人体实验,三色分析法：通过检测皮肤表层结构上的紫外可见反射光，采用三维颜色空间分量的定量，来模拟并还原描述人肉眼所看到的物体的颜色，经过计算来综合评价皮肤的色度。,（4）人体实验,漫反射光谱法
4、：针对皮肤颜色的特征性发色基团，如黑色素、血红蛋白等，选择特定波长扫描，测定皮肤表面的反射光谱，从而对皮肤中的血红蛋白和黑色素等进行定量，其测量参数能较好地从生理学上解释皮肤颜色的改变。,（4）人体实验,数字化成像定量技术是显微镜照相技术和计算机处理系统的结合，能够对色素沉着进行扫描并进行色度定量，经计算机处理系统进行数据信息的转换，可以计算得出各种发色团的含量，以此来综合评价皮肤色度的变化，从而可对化妆品的祛斑效果进行准确的定量评价。,1.研究方法 2.研究方向 3.美白剂的应用,2.主要研究方向,2.1 抑制酪氨酸酶活性及表达 2.2 抑制黑素向角质形成细胞转移 2.3 抑制氧化反应 2.
5、4 抑制炎症反应 2.5 调节黑素生成信号通路,2.1 抑制酪氨酸酶活性或表达,4-羟基茴香醚：作为酪氨酸酶替代底物引起色素减退 针叶中提取茶多酚或从黑桑树中分离的查尔酮衍生物可抑制酪氨酸酶活性。,从大豆胚轴酒曲soygerm koji分离出来的两个8-羟基异黄酮： 具有不可逆抑制酪氨酸酶活性作用 面包树(Artocarpus incisus)或龙胆(根) (Sophora flavescens)分离的间苯二酚特有的侧基（与C4, C5 或C8位置置换）抑制酪氨酸酶活性,2.1 抑制酪氨酸酶活性或表达,对天然化合物进行修饰，如经Veratrum patulum提取物的纤维素酶的处理，使二苯乙烯
6、化合物去糖基化，可提高对酪氨酸酶的抑制作用。,2.1 抑制酪氨酸酶活性或表达,N-乙酰氨基葡萄糖(Nacetylglucosamine，NAG)是构成细胞外基质透明质酸的主要成分，局部外用NAG可以减轻女性面部皮肤色素沉着。可能与抑制酪氨酸酶的糖基化有关。,2.1 抑制酪氨酸酶活性或表达,2.2 抑制黑素向角质形成细胞转移,蛋白酶激活受体2（PAR-2）对于黑素小体从黑素细胞向角质形成细胞的转移非常重要，可以用于皮肤美白的靶点。 维生素B3衍生物烟酰胺是一种抑制黑素小体转移的制剂。,黑素细胞表达高水平的sAPP sAPP在通过树突末梢释放黑素小粒过程中可能发挥重要的作用 阻断sAPP信号可能是
7、另一种影响黑素小体输送的途径,2.2 抑制黑素向角质形成细胞转移,2.3 抑制氧化反应,减少黑素细胞中活性氧ROS水平可能阻止黑素合成的活化 Fujiwara等发现每日给棕色豚鼠服用维生素C（抗坏血酸）、维生素E和半胱氨酸可减少UVB诱导的色素沉着 维生素C更稳定的衍生物如抗坏血酸葡糖苷和抗坏血酸棕榈酸酯已被用在不同的皮肤美白配方中,2.4 抑制炎症介质,马尾藻提取物具有抑制炎症介质产生的作用。通过这种间接的方法减少色素细胞内黑素生成。,2.5 调节黑素生成信号通路,2.5 调节黑素生成信号通路,UV反应通过cAMP和PKA介导信号系统及蛋白激酶C (PKC)，可能增加小眼畸形转录因子(MIT
8、F)表达，导致酪氨酸酶活化。 通过特异性PKC抑制剂bisindolylmaleimide (bis)可减少豚鼠的晒黑反应，使其毛发颜色变淡。,信号系统可诱导多种途径产生碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)、干细胞因子(SCF)、内皮素-1 (ET-1)、促肾上腺皮质激素（ACTH）和-促黑激素(-MSH)，结合黑素细胞上的受体，刺激色素产生。,2.5 调节黑素生成信号通路,Wnt/-catenin途径 ： Wnt蛋白和其受体的结合可被Dikkopf 1(DKK1)抑制，DKK1是一种成纤维细胞分泌的因子，可抑制黑素细胞生长并强烈抑制黑素生成。,2.5 调节黑素生成信号
9、通路,SCF/c-kit途径： 肝细胞因子是一种结合于c-kit受体 (CD117)的细胞因子，活化c-kit而导致多重信号级联的活化。 Na等发现苯基咪唑磺酰胺衍生物阻止干细胞因子诱导的人类黑色素瘤细胞ckit磷酸化，进而阻止了UV诱导的棕色豚鼠的色素沉着。,2.5 调节黑素生成信号通路,Yaar等提出骨形成蛋白(BMPs)参与调节黑素合成。黑素细胞表达BMP受体并产生BMP-4，可降低培养的人黑素细胞的黑素合成。 过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)：十八碳烯二酸（octadecenedioic acid）结合PPAR降低黑素合成和酪氨酸酶表达。,2.5 调节黑素生成信号通路,Kim等报
10、道细胞外信号调节激酶(ERK)的信号通路可调节黑素生成。生长因子（bFGF和HGF）和细胞因子(SCF)可激发此途径。 c2-神经酰胺通过活化ERK抑制黑素合成 2-亚胺基-1,3二氢噻唑衍生物，可通过诱导ERK降低B16黑素瘤细胞的黑素生成,2.5 调节黑素生成信号通路,土曲菌素可刺激ERK和下调MITF，可抑制Mel-ab黑素细胞黑素合成 咪唑衍生物AVS-1357，可通过活化ERK和下调MITF、酪氨酸酶减少色素生成 Haginin A抑制酪氨酸酶并活化ERK，下调MITF、酪氨酸酶和TRP-1，降低棕色豚鼠和斑马鱼模型系统的色素沉着,2.5 调节黑素生成信号通路,1.研究方法 2.研究
11、方向 3.美白剂的应用,3、美白剂的应用,氢醌(HQ)作为有效美白制剂曾广泛使用，但最近已被禁用，因为存在严重的安全问题：可能导致突变，增加非洲国家褐黄病的发生率。,曲酸、熊果苷和壬二酸常用 熊果苷是氢醌的糖基化形式，存在于熊果提取物中，也可由氢醌经(葡萄)糖苷酶作用来合成。 脱氧熊果苷是是去除熊果苷全部葡萄糖侧链中的羟基组制得，毒性明显低于熊果苷。,3、美白剂的应用,熊果提取物（-熊果苷的自然来源）可能增强Meladerm和Lucederm制剂中-熊果苷的作用。 桑椹和甘草活性成分具有酪氨酸酶抑制作用(TI)和色素减少(PI)的作用。,3、美白剂的应用,柠檬提取物作为一种有效的皮肤脱色成分应
12、用于Skin Bright, Lucederm和Meladerm等国外产品。但高浓度容易引起皮肤刺激。 槐属Sophora的一些活性成分作为酪氨酸酶和色素生成有效的抑制剂用于LiBiol的Synerlight产品中。,3、美白剂的应用,猕猴桃中的黄酮类（如槲皮素）用于抑制黑素生成 烟酰胺除具有抑制酪氨酸酶作用外，还干扰黑素小体向角质形成细胞的转移，用于Meladerm和Lucederm产品中,3、美白剂的应用,Revitol公司的Skin Brightener产品含有二乙酰波尔定碱（diacetyl boldine）可影响酪氨酸酶表达水平。 Bayer公司的Mandresy（butterfly
13、 tree）含有两种化合物四羟黄酮和毛蕊花糖苷，不仅抑制酪氨酸酶和色素生成，而且通过减少树突的形成影响角质形成细胞和黑素细胞之间的相互作用。,3、美白剂的应用,Meladerm和Tosseki美白乳含有多种明显抑制酪氨酸酶的提取物的混合物（桑椹、甘草、槐属和蔷薇红酰胺），还含有其他抗氧化剂或抗炎剂。 Meladerm制剂中的一种成分是TegoCosmo，含有一种胍化合物，影响酪氨酸酶活性。另一种成分是Giga white，含有阿尔卑斯山不同植物的提取物，可能具有酪氨酸酶抑制作用。,3、美白剂的应用,Lipotec公司在其美白产品中使用二甲基甲氧基苯并二氢吡喃基棕榈酸酯，可减少黑素生成。 Sed
14、erma公司利用一种称为O.D.A. White的活性成分，针对过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)作用机制，减少酪氨酸酶mRNA的表达。,3、美白剂的应用,薇诺娜（WINONA）美白系列医学护肤品(滇虹药业)含甘草提取物、木瓜蛋白酶、透明质酸、牛油果树果油、马齿苋提取物。 甘草提取物具有抑制抗炎作用 木瓜蛋白酶对角质层具有剥脱作用，加速了色素从基底细胞层向角质层的移动，使色素沉着减轻 透明质酸具有深层保湿、补充水分的作用,3、美白剂的应用,而牛油果树果油可为角质层补充一定的脂质成分，可修复受损的皮脂膜，恢复皮肤的屏障功能 马齿苋提取物具有抗菌、消炎、防敏及增强免疫力等作用 采用多中心、随机
15、治疗前后对照的临床试验方法。随机选择110名色素增加性皮肤病受试者，显示对黄褐斑、炎症后色素沉着具有较好疗效。,3、美白剂的应用,谢谢,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,
