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1、抗病毒药物在儿科临床中 的合理应用,概 述,病毒性疾病是严重危害儿童健康的重要的一类疾病； 病毒特性：结构简单；酶系统不完善；严格寄生性； 抗病毒药物发展：1961发现核苷类药；1962生产抗病毒外用药；目前抗病毒的核苷类药用于临床的有10多种； 抗病毒药物共性：早期应用效果较好；长期应用毒性大;滥用容易产生耐药性；停药后容易产生反跳；,用于治疗的病毒性疾病： 病毒性脑炎如乙型脑炎、单纯疱疹脑炎等； 流感、流行性出血热； 乙型肝炎、丙型肝炎、CMV感染、严重的EB病毒感染； 爱滋病；,病毒的复制周期,吸附： 病毒蛋白与靶细胞受体蛋白结合； 穿入和融合： 形成融合体，被细胞饮入； 脱衣壳： 融合
2、体被溶解，核酸裸露； 转录： 信使RNA形成； 早期翻译： 翻译病毒的非结构蛋白； 核酸复制： 复制病毒的子代核酸； 晚期翻译： 翻译病毒的结构蛋白； 装配： 形成病毒的中间体； 芽生： 病毒蛋白的糖化，自细胞膜芽生； 成熟释放： 病毒游离；,核苷类似物,一 核苷类似物作用机制 链终止作用； 抑制病毒的DNA和RNA合成酶； 抑制病毒逆转录酶作用；,核苷类似物的副作用,对骨髓细胞的抑制 神经系统病变 诱发肝肾功能异常及胰腺炎,病毒编码胸腺嘧啶核苷激酶基因突变 编码病毒聚合酶或逆转录酶基因突变,病毒对核苷类似物的耐药性,干扰素,干扰素特性 分泌性的糖蛋白，多种生物功能的细胞因子； 具有广谱的生物
3、活性（病毒、细菌、肿瘤）； 有种族特异性；,干扰素,一 干扰素的种类 1、天然干扰素 白细胞干扰素 成纤维细胞干扰素 免疫干扰素 2、基因工程干扰素,干扰素抗病毒作用机制研究进展,干扰素受体（IFNAR） 干扰素的信号传导途径 JAK-STAT途径 IRF途径 干扰素产生的抗病毒蛋白 干扰素发挥抗病毒作用的抑制因素,干扰素在体内诱生过程,细胞内干扰素基因 病毒、核酸、抗原 干扰素 mRNA 翻译 干扰素蛋白 分泌到细胞膜外 抗病毒蛋白基因去抑制,干扰素作用机制,抑制病毒蛋白的合成、转录和释放。 增强巨噬细胞吞噬功能和NK细胞活性。,、,干扰素副作用,发热 诱发自身免疫反应 流感样征候群 耳毒性
4、 胃肠道症状 皮疹 脱发 间质性肺炎 神经系统症状 肝功能损害 血象改变,影响干扰素疗效的因素,治疗方案：干扰素剂量 疗程 宿主因素：宿主免疫状态 干扰素抗体 病毒基因变异：,基因治疗在抗病毒性疾病中的进展,抗病毒物质的转基因治疗 1、干扰素的抗病毒转基因治疗 2、免疫因子的抗病毒转基因治疗 抗病毒的反义核酸治疗 1、反义寡核酸 2、反义RNA 3、核酶,抗病毒治疗的策略 基因修饰； 基因失活；,核酶基因治疗研究进展,概述 核酶与艾滋病 核酶与肿瘤 核酶与病毒性肝炎,常用抗病毒药物在儿科中的 临床应用,阿糖腺苷 (adenosine arabinoside,Ara-A),抗病毒特性 1、广谱抗
5、DNA病毒 2、抑制HSV、VZV、EBV 3、能在细胞内磷酸化生成Ara-AMP、Ara- ADP、Ara-ATP,临床应用 1、HSV脑炎：15mg/kg/日 10天 2、VZV感染：年长儿10mg/kg/日，婴儿 5mg/kg/日5天 3、HBV感染：5-15mg/kg/日7-28天,副作用 1、严重的肌痛综合征 2、运动失调 3、消化道症状 4、WBC 、PT 5、全身反应,阿昔洛韦 (acyclovir,ACV),抗病毒特性 1、对HSV、VZV、EBV有特效，对CMV效果较差，但高浓度也有效 2、比Ara-A抗病毒效应强160倍 3、能在细胞内转变为三磷酸鸟苷 4、分布全身，在CS
6、F中含量最低,临床应用 1、器官移植、免疫低下而并发HSV、CMV感染：5-10mg/kg/日、8小时一次5-10天 2、HSV脑膜炎：30mg/kg/日10天 3、HSV复发性疱疹：200mg/次，5次/日5天 或400mg/天4-6月 4、HBV感染：10-15mg/kg/日7天，可多次重复 5、水痘：15mg/kg/日5-7天,副作用 1、全身不适 2、皮疹 3、静脉炎 4、肝功及肾功损害,更昔洛韦 （ganciclovir,GCV),抗病毒特性 1、对CMV的抑制作用最好 2、能抑制CMVDNA和核酸合成 3、能选择性作用受感染细胞,12例先天性CMV感染更昔洛韦治疗后的临床观察,分组
7、 1组（6） 2组（6） 临床表现 治疗前 后 治疗前 后 小头畸形 3 3 4 3 视网膜炎 3 3 2 0 肌张力降低 2 1 3 0 癫痫 1 1 2 0 肝肿大 2 1 4 1 脾肿大 2 2 1 1,12例CMV先天感染治疗前后病毒学及其他实验室检查,分组 1组（6） 2组（6） 项目 治疗前 后 治疗前 后 CMV培养 6 3 6 0 CMVDNA阳性 6 4 6 0 ALT升高 3 2 3 0 高胆红素 2 1 1 0 PT下降 1 1 1 0 HB下降 3 2 2 0,临床研究2： 研究对象：年龄小于1岁，临床证实有CNV感染，伴有中枢神经系统损害42例 目的：对其安全性、耐受
8、性及有效剂量进行观察 方法：第1组 4 mg/kg/次，2次/日6周 第2组 6 mg/kg/次，2次/日6周,结果,随访6个月 听力：3/14（21.4%） 视网膜炎：8/14 （57.1%） 肝脾肿大：3/30 （10%） 神经系统其他损害：8/33 （24.2%） 完全恢复：24% 死亡：4/42 （9.5%）,研究3： 47例CMV住院患儿；治疗组27；对照组20例；治疗时间14-60天。 疗效判断实验室指标包括肝功能、血CMV-IgM和尿CMV-DNA；临床指标包括黄疸消退、肝脏、脾脏缩小情况。 结果显示： 治疗组血CMV-IgM和尿CMV-DNA总阴转率81.5%与对照组35%有显
9、著差异 ；治疗组ALT恢复时间比对照组提前9.54天 摘自中国当代儿科杂志VOL2。2NO。JUN。2000,推荐剂量与用法： 诱导治疗：5 mg/kg/次，2次/日，静脉， 14天 维持治疗：5 mg/kg/次，1次/日，2-月 或10 mg/kg/次，隔日1次，静脉，2月 预防用药：5 mg/kg/次，2次/日，静脉，7- 14天,副作用 粒细胞减少（4.7%-20.3%） 血小板减少（0-16.6%） 肝损害（0-4.1%） 中枢神经系统毒性 发热、皮疹（0-0.2%） 消化道症状（0-9.5%） 输液部位反应,拉米呋定 （贺谱丁,lamivudine）,抗病毒特性： 抑制HBV-DNA
10、-P 降低HBV-DNA在血中的水平 改善肝脏功能，有利ALT恢复正常 改善肝组织病理改变，减轻肝纤维化,副作用较少 影响疗效因素 1、治疗前HBVDNA的水平 2、YMDD变异,国外研究证明： 能明显抑制HBV复制； 清除或降低HBVDNA浓度； 改善肝组织病理； 对干扰素或胸腺肽治疗无效的仍然有效； 可用于HBV感染的器官移植；,治疗2周HBVDNA水平下降90%； 治疗12周HBVDNA下降达95-100%； 治疗52周HBVDNA下降70%-80%；ALT复常率为72%，安慰组为24%；肝组织炎症活动减轻，肝纤维化改善为67%； HBeAg阴转与对照无明显差异,国内研究： 对象：全国协
11、作组对429例乙型肝炎病人观察，治疗组322例；对照组107例； 方法：100毫克/日，12周 结果：92.2%病人血清HBVDNA转阴，对照14.4%；ALT复常为60.3%，对照为27%；HBeAg阴转与对照无明显差异,2000年拉米呋定临床指导意见,病人选择对象 1、适合治疗对象：慢性乙型肝炎，年龄16岁以上，并且符合下列条件： （1）HBeAg阳性、HBVDNA阳性 （2）HBeAg阴性、抗-HBe阳性、 HBVDNA阳性，考虑有C区病变者,研究观察对象 慢性乙型肝炎，年龄在12-16岁的患者，具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高。 代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者。 无症状HBV
12、携带者，伴有活动性病毒复制或肝癌家族史，偶尔有肝功能不正常者。,不适应治疗对象 遗传性肝病 自身免疫性疾病 骨髓抑制 有明显心、脑、神经、精神病和糖尿病 有妊娠妇女,疗效判断 显效：HBVDNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗-HBe血清转换 有效：HBVDNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗-HBe血清未转换 无效：未达到上述指标,疗程 根据病情恢复情况而定。达到显效病人，继续用药3-6月，经复查仍然为显效，可停药观察。 有C区变异者，不能以HBeAg血清转换作为疗效考核的指标，疗程要适当的延长。可考虑血清HBVDNA转阴，ALT正常后3-6个月后停药观察。,停药标准 治疗一年无效者 治疗期
13、间发生严重不良反应者 治疗期间合并妊娠者 出现病毒变异和耐药性。伴有明显恶化者 病人依从性差，不能坚持服药者,将来研究,扩大适应症 失代偿HBV所致肝硬化或肝移植前准备 慢性乙型肝炎或HBV携带者有肝外表现 儿童期（3-12岁）慢性乙型肝炎患者，探索安全，有效剂量和疗程 重症肝炎 HBV母婴传播,研究联合疗法 以提高疗效和远期转归，减少病毒变异的发生率，以及探索病毒变异和耐药性的治疗。,干扰素临床应用,HBV治疗：3MIU/m2,3次/周，4-6月 HCV治疗：急性1MIU，3次/周，6月 慢性3MIU， 3次/周，12-18月 疗效：疗程、剂量,干扰素抗HBV和HCV的疗效预测,慢性乙肝 慢
14、性丙肝 无HIV感染或免疫缺陷 无HIV感染或免疫缺陷 血清病毒DNA滴度低 血清病毒DNA滴度低 ALT水平较高 ALT水平较高 肝组织呈活动性炎症病变 肝组织呈活动性炎症病变 女性患者 女性患者 HBV变异株小于20% 病毒准种数量较少 体重轻、非肥胖者 体重轻、非肥胖者,联合用药,1、血清HBVDNA（+）；HBsAg（+）；HBeAg（+）；ALT/AST升高者。IFH 5Mu，qd，连续3-5天，改为qod，4-6月 2、HBVDNA滴度很高，先用拉米呋定100mg，qd，3-4月，然后加用IFH，3-4月 3、转氨酶正常的HBV感染，不宜使用IFH，只需长期观察或试用拉米呋定 4、
15、HBsAg、抗-HBe、HBVDNA（+），ALT/AST升高者，大剂量使用IFH或加拉米呋定,5、“小三阳”，伴HBVDNA（+）的肝硬化的病人应该使用拉米呋定，必要时使用IFH可以从小剂量开始，但必须谨慎 6、HCC高危人群，包括HCC手术后，HBsAg（+）肝硬化，可用IFH3MU，qd，10天，停12周再重复使用 7、慢性乙型肝炎并发肾小球肾炎，可使用IFH 8、接受肝移植HBV感染者，术前4周使用拉米呋定，术后可长期使用,谢谢,链终止作用,核苷类似物 （病毒） RNA（细胞内） 病毒核糖核酸 还原酶 胸腺嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷激酶 单磷酸胸腺嘧啶核苷 细胞激酶 1、2、3磷酸核苷,白细胞干扰素（- 干扰素） B淋巴细胞、巨噬细胞产生； 刺激物：病毒、细菌、肿瘤细胞、外来细胞； 多种亚型；,免疫干扰素（-干扰素） 抗肿瘤作用大于抗病毒； 有较大的免疫作用； 有较强的溶细胞作用； 可以促进其他干扰素作用；,基因工程干扰素,基因工程干扰素种类(-1a 1b 2a 2b 2c) 5端非编码区 + 分泌信号多肽编码区 + 干扰素多肽编码区 + 5非编码区,
