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1、肺动脉高压的诊治进展 何建国 中国医学科学院 阜外心血管病医院,发 言 提 纲,一、分类 二、诊断 三、治疗 四、面临的困境及发展趋势 五、正在探索的治疗 六、阜外医院肺血管病诊治中心简介 七、“十一五” 肺动脉高压课题进展,一、分 类,分 类（2003，威尼斯）,1.肺动脉高压(PAH) 1.1.特发性（IPAH) 1.2.家族性（ FPAH) 1.3.相关因素（ APAH) 1.3.1.胶原血管病 1.3.2.先天性体-肺分流 1.3.3.门静脉高压 1.3.4.HIV感染 1.3.5.药物/毒物 1.3.6.其他：（甲状腺病、糖原蓄积 症、高雪病、遗传性出血性毛 细血管扩张症、血红蛋白病
2、、 骨髓增生异常、脾切除术） 1.4.严重肺静脉或肺毛细血管病变引起的 1.4.1.肺静脉闭塞症 1.4.2.肺毛细血管瘤 1.5.新生儿持续性肺动脉高压 2.左心疾病引起的肺动脉高压 2.1.左房或左室心脏疾病 2.2.左心瓣膜病,3.呼吸系统疾病和/或低氧引起的肺动脉高压 3.1. 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2. 肺间质病变 3.3. 睡眠呼吸障碍 3.4. 肺泡通气不足 3.5. 慢性高海拔环境 3.6. 发育异常 4.慢性血栓/栓塞性肺动脉高压 4.1. 肺动脉近端血栓栓塞 4.2. 肺动脉远端血栓栓塞 4.3. 非血栓性肺栓塞（肿瘤、寄 生虫、异物等） 5.其他类型肺动脉高压
3、 结节病，组织细胞增生症， 淋巴管肌瘤病 ,肺血管受压（淋巴结肿大、肿瘤、纤维素性纵隔炎 ）,分 类（2009，ACCF/AHA专家共识）,1.肺动脉高压(PAH) 1.1.特发性(IPAH) 1.2.家族性(FPAH) 1.3.相关因素(APAH) 1.3.1.结缔组织病 1.3.2.先天性体-肺分流 1.3.3.门静脉高压 1.3.4.HIV感染 1.3.5.药物/毒物 1.3.6.其他：（甲状腺病、糖原蓄积 症、高雪病、遗传性出血性毛 细血管扩张症、血红蛋白病、 骨髓增生异常、脾切除术） 1.4.严重肺静脉或肺毛细血管病变引起的 1.4.1.肺静脉闭塞症 1.4.2.肺毛细血管瘤 1.5
4、.新生儿持续性肺动脉高压 2.左心疾病引起的肺动脉高压 2.1.左房或左室心脏疾病 2.2.左心瓣膜病,3.呼吸系统疾病和/或低氧引起的肺动脉高压 3.1. 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2. 肺间质病变 3.3. 睡眠呼吸障碍 3.4. 肺泡通气不足 3.5. 慢性高海拔环境 3.6. 发育异常 4.慢性血栓/栓塞性肺动脉高压 4.1. 肺动脉近端血栓栓塞 4.2. 肺动脉远端血栓栓塞 4.3. 非血栓性肺栓塞（肿瘤、寄 生虫、异物等） 5.其他类型肺动脉高压 结节病，组织细胞增生症， 淋巴管肌瘤病 ,肺血管受压（淋巴结肿大、肿瘤、纤维素性纵隔炎 ）,二、诊 断,诊 断,1.症状、体征及
5、常规检查 症状的非特异性及常规检查敏感性和特异性不高，导致肺动脉高压的诊断困难。存在危险因素的患者需定期进行PAH筛查，常规检查发现疑似PAH患者需进一步检查。 2.超声心动图 定量估测肺动脉压力。 检测右心结构和功能。 了解左心结构和功能。,诊 断,3.右心导管 诊断的金标准: A.肺动脉高压诊断金标准 B.肺动脉高压鉴别诊断的最重要的技术之一 提供治疗决策依据： A.急性肺血管扩张试验 B.检测完整右心血流动力学参数 C.危险分层的重要依据 提供预后信息： 右房压增高、心输出量降低提示预后不良,诊 断,4.右心功能评估 右心功能评估的意义 A.肺动脉高压患者生存率及生存质量主要取 决于右心
6、功能 B.分析右心的形态和功能可判断患者预后 C.即使肺血管病变不能完全控制，预防和治 疗右心功能不全仍将带给患者益处,诊 断,4.右心功能评估 右心功能评估的方法 A.生物学标记物：BNP、NT-proBNP、肌钙蛋白 B.超声心动图 C.放射性核素显像： 99mTc-MIBI门控心肌灌注SPECT显像 18F-FDG PET心肌代谢显像 D. CT和MRI E.右心导管与右心造影术,诊 断,5. 危险分层,McLaughlin VV,et al.Published online before print March 30, 2009.,诊 断,6.诊断需注意的问题 肺毛细血管楔压（PCWP
7、）在呼气末测量方准确，若PCWP不易测得或质疑数据的准确性， 可直接测量左心室舒张末压。 超声心动图不是确诊手段，不是准确的监测 手段。 可选择进行急性肺血管扩张试验的药物有多种，药理作用不完全相同，导致各自结果不 具有通用性，依赖肺动脉压力的阳性判断标 准存在一定局限性。,Ghofrani HA, et al.Circulation,2008;118: 1195-201.,基本检查,选择性检查,结果评估,7.诊断流程,基本检查,选择性检查,结果评估,肝功能检查,抗核抗体血清学,HIV,其他结缔组织病血清学检查,门脉高压,硬皮病，SLE,RA,HIV,功能试验（6MWT,心肺运动试验）,确定基
8、线 预后,右心导管,容量负荷,左心导管,运动右心导管,急性血管扩张试验,PH确诊 血流动力学特点 血管扩张反应性,McLaughlin VV,et al.Published online before print March 30, 2009.,三、治 疗,治 疗,（一）基础治疗 （二）钙离子拮抗剂 （三）肺动脉高压特异性药物治疗 （四）联合药物治疗 （五）介入或外科治疗 （六）非第一大类肺动脉高压治疗 （七）正在探索的新治疗方法,治 疗,（一）肺动脉高压特异性药物治疗 1.前列环素类药物 静脉用依前列醇 吸入用伊洛前列素 皮下注射和静脉应用曲前列环素 口服用贝前列素钠片 2.内皮素受体拮抗剂
9、 非选择性内皮素受体拮抗剂: 波生坦 选择性内皮素受体拮抗剂：安贝生坦、西塔生坦 3. 5型磷酸二酯酶抑制剂 西地那非,PAH治疗流程,注： ERAs:内皮素受体拮抗剂 PDE-5Is:5型磷酸二酯酶抑制剂 CCB：钙离子拮抗剂,McLaughlin VV,et al.Published online before print March 30, 2009.,治 疗,（二）非第一大类肺动脉高压的治疗 1. 与肺静脉高压相关的肺动脉高压在以下 情况考虑PAH特异性治疗 导致肺静脉高压的原因得到最佳处理；并且 PCWP正常或仅最低程度升高 ； 并且 跨肺压差及肺血管阻力明显升高；并且 患者的症状提
10、示PAH特异性治疗可能有益。,McLaughlin VV,et al.Published online before print March 30, 2009.,非第一大类肺动脉高压的治疗,2. 慢性肺疾病及缺氧引起的肺动脉高压在 以下情况考虑PAH特异性治疗 慢性肺疾病及缺氧已得到最佳处理；并且 跨肺压差及肺血管阻力明显升高；并且 患者的症状提示PAH特异性治疗可能有益。,McLaughlin VV,et al.Published online before print March 30, 2009.,非第一大类肺动脉高压的治疗,3. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压在以下情况 考虑PAH特异性治疗
11、 已采用恰当的二级预防措施，包括抗凝；并且 肺动脉血栓内膜剥脱术已实施或无手术治疗指征；并且 跨肺压差及肺血管阻力明显升高；并且 患者的症状提示PAH特异性治疗可能有益。,McLaughlin VV,et al.Published online before print March 30, 2009.,非第一大类肺动脉高压的治疗,4. 心脏手术后出现肺动脉高压患者在以下 情况考虑PAH 特异性治疗 手术及伴随的药物治疗提供了对潜在的心脏疾病最佳的治疗；并且 手术及伴随的药物治疗使得PCWP正常或仅最低程度升高；并且 跨肺压差及肺血管阻力明显升高；并且 患者的临床状况提示PAH特异性治疗可能产生
12、临床益处。,McLaughlin VV,et al.Published online before print March 30, 2009.,非第一大类肺动脉高压的治疗,5.治疗原则 对于非第一大类肺动脉高压，首先需治疗原发病。 在决定长期应用肺血管扩张剂前，建议应用短效的肺血管扩张剂观察治疗的急性期效果以评估利弊。 对肺血管扩张剂反应良好的患者，通常在治疗4-6周后可表现出治疗的效果。,Rich S，et al Circulation，2008;118: 2190-9.,四、面临的困境及发展趋势,面临的困境,Macchia A,et al.Am Ht J.2007;153:10371047
13、.及Gali N,et al .Eur Heart J,2009;30: 394-403,两个meta分析比较,面临的困境,Macchia A等发表在Am Ht J.2007;153:10371047 的Meta分析的结论是： 首先，目前令人振奋的治疗药物和方法并不提高生存率。 尽管6分钟步行距离及功能分级显著改善，但运动能力的改善并不是生存率获益的预测因子，运动能力改善的临床意义也颇受争议。,Macchia A,et al.Am Ht J.2007;153:10371047.,面临的困境,Gali N等发表在Eur Heart J,2009;30: 394-403 的Meta分析的结论是 应
14、用经批准的特异性治疗可使全因死亡率 降低43%，敏感性分析证实了死亡率降低38。 同时特异性治疗可降低住院率，改善运动能力 及功能分级、血流动力学指标。,Gali N,et al .Eur Heart J,2009;30: 394-403,面临的困境,两个meta分析指出的问题： 接受特异性治疗的患者病死率依然很高 患者功能分级和血流动力学依然受到严重损害 几乎所有临床试验最常使用的终点指标是6分钟步行距离（6MW），不仅6分钟步行距离不是肺动脉高压治疗研究中令人满意的替代终点，而且约半数患者积极治疗后6分钟步行距离无法超过400450m；约半数患者仍NYHA/WHO心功能分级III-IV级；
15、平均肺动脉压力仍在5055mmHg之间。,Macchia A,et al.Am Ht J.2007;153:10371047. Gali N,et al .Eur Heart J,2009;30: 394-403 Farber,et al. Circulation,2008;117: 2966-8.,面临的困境,出现上述困境的主要原因是目前仍然不 能完全阐明导致肺血管收缩、增殖以及 闭塞的基因和蛋白表现型的分子机制。 只有更深入研究肺动脉高压的发病机制 才能在治疗上取得更进一步的突破。,Farber,et al. Circulation,2008;117:2966-8.,发展趋势,（一）临床试
16、验终点 临床试验研究需要更客观及可信的评价终点指标。心功能分级、Borg呼吸困难指数、6分钟步行距离 都较主观，易被各种因素影响无法理想的标准化。 Stuart Rich推荐把生存率做为主要终点。尽管生存率显然是最客观的终点，除非管理机构特别命令否则是很难实施的。大部分患者不会注册进入试验，大部分医师也不愿涉及长期生存率研究。某些形式的时间点可能是临床恶化的开始点。,发展趋势,试验标准要更严格和更少主观性（如包括急诊就诊，早期诊所就诊或院外增加剂量的治疗）。 除了改善临床试验终点，试验的持续时间也要改进。以前和现在的试验时间都太短（大部分通常仅12到16周），只能提供很少的甚至没有耐受性反应的数据。,发展趋势,（二）心功能分级与疗效评价 在心功能相同等级内和不
