胰岛素发展史及分类教学教材

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1、胰岛素发展及分类,中国糖尿病患病率逐年增加,2008; 24(2). N Engl J Med 2010;362:1090-101,糖尿病患病率（%）,糖尿病肾病,增殖型糖尿病 视网膜病变,动脉粥样硬化,糖尿病足,动脉横断面,International Diabetes Federation (IDF), Diabetes Atlas, 3rd edition; Hurst and Lee. Ann Intern Med 2003;139:824834; LEA Study Group. Diabet Med 1995;12, pp. 1418; Sheetz and King. JAMA 2

2、002;288:25792588.,2型糖尿病及其并发症严重影响全球健康,我国糖尿病经济负担日益严重,胡善联等。中国卫生经济，2008年8月，第27卷，第8期,亿元,国家卫生服务调查：糖尿病直接医疗成本激增,WHO估计10年内（2006-2015 ），仅因心脏病、中风和糖尿病，中国就将损失预计的国民收入5580亿美元！,胰岛与内分泌细胞,胰腺 80克 内分泌 0.8克 100200万个胰岛 内分泌细胞 分类 所占百分比 分泌激素 A（） 2030 胰高糖素 B（） 4060 胰岛素、C肽、胰岛素原 D（） 515 生长抑素、胃泌素 D1 05 胰血管肠肽 F（PP） 510 胰多肽 Ec 05

3、 5羟色胺,Joslin 糖尿病学, 2007；45,胰岛素原、胰岛素、C肽,胰岛素原胰岛素C肽 86 氨基酸 9000分子量 胰岛素A链B链 3个SS 51氨基酸 5800分子量 唯一降血糖激素 C肽 31氨基酸 3020 分子量 只表示B细胞分泌功能,21,A链,C 肽,B 链,1,二肽连接,二肽连接,1,31,30,1,赖氨酸,精氨酸,Joslin 糖尿病学, 2007；6970,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解

4、酮体产生, 糖尿病学许曼音, 2004；5457,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,正常人胰岛素分泌模式,为什么胰岛素种类这么多？_ 生理需要,餐时胰岛素分泌,基础胰岛素分泌,正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式,胰岛素的种类,胰岛素的分类,按物种分类 动物胰岛素 生物合成的人胰岛素 生物合成的胰岛素类似物 按作用时间分类 速效（诺和锐、赖脯胰岛素） 短效（R） 中效（NPH） 长效（Glargi

5、ne、诺和平） 预混胰岛素或胰岛素类似物,胰岛素类似物,人胰岛素,装置,口服药,瑞格列奈,胰岛素注射笔3,精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R,精蛋白生物合成人胰岛素注射液50R,精蛋白生物合成人胰岛素注射液N,生物合成人胰岛素注射液R,门冬胰岛素注射液,门冬胰岛素30注射液,地特胰岛素注射液,胰岛素注射笔4,全线产品 贴心关怀,门冬胰岛素50注射液,5，Jacob Hyllested-Winge, et al. Clin Drug Investig 2010;30(10):643-674.,胰岛素注射笔家族,诺和笔诺和笔 使用方便 满足患者简便性需诺和笔 使用方便 满足患者简便性需求求 使用方

6、便 满足患者简便性需求,诺和笔 适用于诺和诺德全线的 胰岛素产品，方便调整治疗方案,诺 使用方便 满足患者简便性需求,人胰岛素系列 - 更多选择，更多信任！,16,短效 黄色 生物合成人胰岛素注射液R,中效 绿色 精蛋白生物合成人胰岛素注射液N,预混 红棕色 精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R,预混 灰色 精蛋白生物合成人胰岛素注射液50R,特充注射系统（FlexPen）,生物合成人胰岛素注射液R,精蛋白生物合成人胰岛素注射液N,精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R,门冬胰岛素30注射液,门冬胰岛素注射液,门冬胰岛素注射液 -速效胰岛素(超短效胰岛素),笔芯帽及色标带:橙黄色 药剂颜色:无色透明

7、的澄清溶液,门冬胰岛素30注射液,笔芯帽及色标带:蓝色 药剂颜色:云雾状的白色混悬液,门冬胰岛素50注射液,笔芯帽及色标带:粉红色 药剂颜色:云雾状的白色混悬液,全球胰岛素的发展史： 人胰岛素到类似物，预混单一比例到多比例的过程,猪 /牛物胰岛素,1922,速效胰岛素类似物-诺和锐,基础胰岛素类似物-诺和平,预混胰岛素类似物-诺和锐 30,1990s,2000s,基因合成 人胰岛素,1977,第一代 动物胰岛素,第二代 人胰岛素,第三代 胰岛素类似物,时间,高比例预混胰岛素类似物门冬胰岛素50， 2012年来到中国,胰岛素的发现,Toronto大学的研究 FG Banting, 外科医生 CH

8、 Best, medical college student 30 July 1921,用胰岛素治疗的第一人,Leonard Thompson (1908-1935),14岁的男孩在Toronto医院濒临死亡 1922年1月11日 轻度低血糖反应 注射部位的脓肿 1922年1月23日 无尿糖和尿酮体,动物胰岛素的局限性,免疫反应 胰岛素耐药 反复出现的高血糖、低血糖 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,起始剂量 未应用过胰岛素治疗：全天胰岛素总量0.5单位/kg 正在应用其他胰岛素治疗方案：全天胰岛素总量不变 剂量调整 早、午、晚餐前：均为全天总量的20% 基础胰岛素：全天总量的40% 3餐前

9、30分钟注射，3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整1-4单位,生物合成人胰岛素注射液R 补充餐时胰岛素，有效降低餐后血糖,潘长玉主译：Joslin糖尿病学 北京： 人民卫生处版社，2005.5.P684 2010中国2型糖尿病防治指南,短效人胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L),时间（小时）,常规短效人胰岛素制剂的不足,生理性餐时胰岛素分泌,皮下注射人胰岛素曲线,吸收缓慢不能模拟餐后高峰,回落慢增加低血糖风险,起始剂量 睡前0.2单位/公斤体重/天开始 剂量调整 根据空腹血糖水平调整胰岛素剂量, 每35天调整

10、一次，根据血糖的水平每次调整14个单位，直至空腹血糖达标 3个月后空腹血糖理想, 但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,精蛋白生物合成人胰岛素注射液N 补充基础胰岛素，稳定控制空腹血糖,2010中国2型糖尿病防治指南,目前中效人胰岛素制剂的不足, 作用时间短 以结晶态存在，注射前需要混匀 皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定，变异性大 有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖,理想的基础胰岛素补充 应该是可溶性制剂，吸收稳定， 药代动力学曲线平缓无峰 长效胰岛素类似物,起始剂量： 每日一次：0.2单位/公斤体重/天，晚餐前注射。 每日二次：0.4-0.6单位/公斤体重/天，按1：1比例分配到早

11、餐前和晚餐前 剂量调整 每日一次：根据空腹血糖调整胰岛素用量，直至空腹血糖达标 每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖, 分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量 调整频率： 根据血糖水平，每3到5天调整一次，每次调整1到4个单位,精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R补充基础和餐时胰岛素，兼顾空腹和餐后血糖,2010中国2型糖尿病防治指南,* 诺和灵 30R（含30短效中性可溶性人胰岛素及70中效低精蛋白锌的预混人胰岛素）,起始剂量： 每日一次：0.2单位/公斤体重/天，晚餐前注射。 每日二次：0.4-0.6单位/公斤体重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前 剂量调整 每日一次：根据空腹血糖调整

12、胰岛素用量，直至空腹血糖达标 每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖, 分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量 调整频率： 根据血糖水平，每3到5天调整一次，每次调整1到4个单位,精蛋白生物合成人胰岛素注射液50R补充基础和餐时胰岛素，兼顾空腹和餐后血糖,2010中国2型糖尿病防治指南,* 诺和灵 50R（含50短效中性可溶性人胰岛素及50中效低精蛋白锌的预混人胰岛素）,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌,长时间起效，模拟基础胰岛素分泌,长效,理想的胰岛素制剂- 胰岛素类似物,速效胰岛素类似物门冬胰岛素,Pro,-Asp,门冬胰岛素分子结构模式图,门冬胰岛素：被批准应用于妊娠合并糖尿病,长效胰岛素地

13、特胰岛素,起效时间：1.52小时 作用持续时间：24小时,地特胰岛素的化学结构,Karsholm 5:1-8.,地特胰岛素的作用机制,Capillary membrane,6聚体的稳定性 双6聚体的形成 白蛋白的结合,Capillary blood,皮下组织,中性澄清液 PH=7.4,诺和平在血液中,血浆白蛋白结合,37,延迟作用的位点,主要的延迟作用 增加自我聚合,不再延迟 与受体结合,皮下组织,循环,组织间液,次要的延迟作用 与白蛋白可逆性结合 缓冲吸收的差异,地特胰岛素特点小结,体重,方便性,安全性,疗效,胰岛素作用变异性低，更少的低血糖事件,有效降低空腹血糖 降低HbA1c,更少的体重

14、增加,新的长效 胰岛素类似物,2型糖尿病患者 一天一次注射,糖尿病类型 1型糖尿病患者 2型糖尿病患者,特殊人群 6岁及以上儿童和青少年患者 65岁以上老年患者 妊娠患者,诺和平说明书,地特胰岛素适用人群广泛,预混人胰岛素类似物门冬胰岛素30,门冬胰岛素30的组成 预混胰岛素类似物,诺和灵 50R 和诺和锐 50产品说明书. Yang WY. China Medical Tribune. 2012 Apr 19：C14.,人胰岛素50R,相比人胰岛素50R， 门冬胰岛素50起效更快、峰浓度回落更迅速,44,不同比例的可溶性门冬胰岛素 以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求,70%,30%,速效

15、胰岛素 门冬胰岛素,中效鱼精蛋白晶体化的门冬胰岛素,预混混悬物,门冬胰岛素30、门冬胰岛素 50的产生,门冬胰岛素30,门冬胰岛素 50,胰岛素治疗的常用方案,胰岛素多次注射： 1. 短效中效：3短2中，3短+1中 2. 速效长效：3短1长 诺和锐30每日三次 预混胰岛素每日两次 胰岛素泵,胰岛素的正确储存方法,正在使用的胰岛素可在室温下（20左右，不超过 2530）保存 尚未启封的胰岛素可置于28冰箱中冷藏保存,不同胰岛素产品保存方法请参考产品说明书,糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,外出旅行时的注意事项,若乘飞机旅行，可让医生开具携带胰岛素的证明 胰岛素放在隔热包内，随身携带 不要将药物和胰岛素放在行李箱内，更不能托运 避免过冷、过热及反复震荡 旅行期间药物用完，携带之前的胰岛素包装盒，到医院或正规药店购买,在某些特殊情况下：,胰岛素的储存温度如果在+1C，在完全确保不结冰的情况下，是可以接受的。 有时： -10.0C 到 -5.1C 之间最多可存30分钟 -5.0C 到 -0.1C 之间最多可存2小