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1、药物学,李元杰,第一章 化学治疗药物,化学治疗药物包括：抗生素、合成抗菌药、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药、其他抗感染药物、抗寄生虫药、抗肿瘤药。 第一节 抗生素 抗生素杀菌作用机制：抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类、头孢类。与细胞膜的相互作用，如多粘菌素和短杆菌素。干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类、四环素类和氯霉素等。抑制核酸的转录和复制，如 细菌对抗生素耐药机制：使抗生素分解或失去活性；使抗菌药物作用的靶点发生改变；细胞特性的改变；细菌产生药泵。,一、-内酰胺类 -内酰胺类抗生素是指分子中含有四元的-内酰胺环的抗生素。环张力比较大，化学性质不稳定，易发生开环导致失活。 1.青霉素（penici
2、llin G） 结构： 理化性质：易溶于水、乙醇，遇酸碱或氧化剂迅速裂解失效，故不能口服；又因水溶液不稳定（24h大部分降解失效），故临床需粉针剂用前配制。另外，胺或醇会向-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺或青霉酸酯，所以不可用葡萄糖溶解。 药动学：主要分布于细胞外液，能广泛分布于全身各处，主要以原形迅速经肾排泄，但无肾毒性。丙磺舒可与青霉素竞争从肾小管分泌，从而阻碍青霉素及酸性代谢物等自肾排出，故两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长维持时间。 作用机制：干扰敏感细菌细胞壁粘肽的合成，使细菌细胞壁缺损而杀菌，为繁殖期杀菌剂。,临床用于治疗溶血性链球菌感染，草绿色链球菌感染，敏感葡萄球菌感染，肺炎球菌
3、感染，革兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体病及放线菌病等的首选药。 不良反应：青霉素常见过敏反应，如药疹、荨麻疹、药热、支气管哮喘、脉管炎、血清病样反应、剥脱性皮炎及过敏性休克等。青霉素过敏包括速发型及迟发型反应。速发型过敏表现为过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿等。过敏性休克表现为低血压、支气管痉挛性哮喘、腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等，抢救不及时可迅速死亡。过敏性休克一旦发生，除一般急救措施外，应立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg。严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。青霉素为惊厥剂，在鞘内
4、注射、脑膜炎、快速大量静脉注射及肾功能受损等，在脑脊液中超过10mg/L时可引起肌痉挛、癫痫发作、青霉素脑病，甚至导致昏迷或死亡。应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽等疾病时，有可能出现赫氏反应（herxheimer reaction），即用青霉素治疗后6-8h，出现全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心率加快等症状，一般于12-24h内消失，但严重者可危及生命。其机制可能跟螺旋体与患者体内相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放致热源有关。,3.头孢氨苄 结构： 理化性质：微溶于水，中性及酸性环境下稳定。头孢类在葡萄糖溶液中发生浑浊或沉淀。 作用机制同青霉素。 临床应用：用于敏感菌所致的急性
5、扁桃体炎、咽喉炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等。 另外，头孢唑林对革兰阴性杆菌作用较强，耐酸和耐酶，作用时间较长，注射给药；头孢曲松对革兰阳性菌有中度抗菌作用，对革兰阴性菌作用强；头孢呋辛对革兰阴性菌活性较强，对-内酰胺酶稳定，注射给药；头孢哌酮广谱，对铜绿假单胞菌活性强，对-内酰胺酶很稳定，注射给药。,非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸钾、舒巴坦。 克拉维酸钾：克拉维酸是从链霉菌发酵得到的非经典的-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂奥格门汀（augmentin），用于治疗耐阿莫
6、西林细菌引起的感染。 舒巴坦：舒巴坦为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制，可用于治疗对氨苄西林耐药的金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。,克拉维酸钾,舒巴坦,二、大环内酯类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。这类药物对酸碱不稳定，易被酶分解。 作用机制是作用于细菌核糖体的50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成。 体内过程：本类药物吸收好，t1/2长。 临床应用：快效抑菌剂，抗菌谱窄，但比青霉素略广，主要为G+菌，对G-菌作用较差，易形成耐药性。本类抗生素的抗菌谱和抗菌活性相似，对革兰阳性菌和某些阴性菌、支原体
7、等有较强的作用；与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反应。,不良反应：I.肝毒性：主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。II.局部刺激：不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀(01)，且滴入速度不宜过快。III.胃肠道反应。IV.可抑制茶碱的代谢（药酶抑制剂）：联合应用，可致茶碱中毒，甚至死亡。 常见代表性药物有：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、螺旋霉素等。 I.红霉素。t1/2为2h。抗菌作用：对需氧G+菌有强大抗菌作者用，对淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、嗜肺军团菌等G-
8、菌以及肺炎支原体、沙眼衣原体有抑制作用。临床应用：红霉素是白喉、百日咳带菌者、支原体肺炎、衣原体感染（妊娠期泌尿生殖道感染、婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎）及嗜肺军团菌病的首选药。不良反应：胃肠道反应、过敏反应、静注可引起血栓性静脉炎。12g/d，分三次。,II.罗红霉素抗菌谱与红霉素类似，但对酸的稳定性较好，t1/2为8h以上。生物利用度高，每日给药2次即可。150mg/次，bid。餐前服。 III.克拉霉素。口服吸收快，绝对生物利用度为50%，20-40%以原形从尿中排泄。进食延缓吸收，药动学无影响。克拉霉素能抑制嗜肺军团菌菌和肺炎支原体，灭杀幽门螺杆菌，对分支杆菌的作用显著。临床用于敏
9、感菌所致的上、下呼吸道感染，皮肤软组织及局部感染，以及与胃酸抑制剂合用根除幽门螺杆菌而减少十二指肠溃疡的复发。常见胃肠道反应。250mg/d，bid。 IV.阿奇霉素。对衣原体肺炎、支原体肺炎、嗜肺军团菌、梭杆菌属和淋病奈瑟球菌活性强。临床应用：临床用于由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金葡菌或肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎；以及由沙眼衣原体、淋病奈瑟菌引起的盆腔炎。药动学：经肝代谢，主要从胆汁排泄，组织分布广，细胞内浓度高，t1/2长达68h，每日仅给药一次。不良反应：胃肠道反应、局部反应及皮肤反应等。500mg/次，qd。,三、氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素的化学结构通常由
10、1,3-二氨基肌醇为苷元与某些特定的氨基糖通过糖苷键相连而成,故呈碱性。 多为极性化合物，水溶性高，脂溶性较低，口服很难吸收，故需注射给药。与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原形形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。另外，主要损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，对儿童尤为严重。 细菌产生的钝化酶是这类抗生素产生耐药性的重要原因。 作用机制：通过阻止mRNA与核糖体的结合，阻断敏感菌蛋白质的合成。抗菌谱主要为G-菌。,临床应用：为浓度依赖型抗生素，主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。与青霉素、三代头孢及氟喹诺
11、酮联用治疗严重感染（青霉素及头孢等-内酰胺类作用于细胞壁从而使氨基糖苷易于进入细胞。需注意氨基糖苷类与青霉素混合时有体外灭活作用，不可同时将两种药液混合注射或滴注）。 不良反应：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用、过敏反应。可透过胎盘，故婴幼儿及孕妇禁用。呋塞米等强利尿药联用耳毒性增强。与1,2代头孢及右旋糖酐联用可致肾毒性增强。氨基糖苷类几乎全部经肾小球滤过以原形排出，对肝脏影响极小。 代表性药物有：链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素等。,I.链霉素首选用于治疗鼠疫和兔热病。粉针剂，成人0.751.0g/d。链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，临床用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸
12、润性肺结核有很好的疗效。 II.庆大霉素最常应用于绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）、肠杆菌科、肺炎杆菌（肺炎克氏菌）及沙雷菌属等引起的泌尿道感染、菌血症、烧伤感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎及耳炎等。庆大霉素口服可用于肠道感染、肠道术前准备及局部用于皮肤感染等。注射剂：80mg（8万U）/次，bid或tid，肌内注射或静滴。片剂：80160mg/次，tid。庆大霉素临床主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症，尿路感染，脑膜炎和烧伤感染等。 III.阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物，抗菌谱广，对灭活氨基糖苷类的钝化酶有耐受性，故广泛用于对庆大霉素和妥布霉素耐药的G-杆菌及大多数需氧G-杆菌感染
13、，并对结核分枝杆菌有效。0.41.5g/d。,四、四环素类 四环素类包括四环素、土霉素、金霉素等。 结构 性质：干燥固体较稳定，但遇光变色；酸碱性条件下易水解。可与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙离子形成络合物，在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，对小儿服用会发生牙齿变黄色，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。 药动学：吸收后广泛分布于各组织及体液中，并能沉积于骨、牙本质中，主要以原形经肾排泄，尿药浓度高，t1/2为6-12h。,机制：为快速抑菌剂，机制为与细菌核糖体30S亚单位结核，抑制肽链延伸。 临床应用：主要用于立克次体感染、支原体感染（支原体肺炎）、衣原体感染（性病
14、性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼）。但一般不作为首选药物使用，而用多西环素作首选药。 （多西环素。通常为立克次体感染的首选药，但对多西环素过敏、肾功能不良、怀孕妇女和儿童，或须注射给药者，可选用氯霉素。 ） 不良反应：局部刺激作用、二重感染、影响骨牙生长（四环素牙）、长期大剂量口服或静脉注射可造成严重肝肾损害及过敏反应等。药物相互作用：能与二、三价阳离子形成难溶性络合物，减少四环素吸收；与强效利尿药合用可引起高氮质血症；与抗酸药合用，使四环素的血药浓度下降。 0.5g/次，tidqid。 五、万古霉素。 为糖肽类抗菌药，作用机制为阻碍细菌细胞壁合成，临床主要用于耐甲氧西林的葡萄球菌所
15、致严重感染如肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织水肿以及克林霉素引起的假膜性肠炎。不良反应主要表现为耳毒性、肾毒性。口服0.5g/次，qid；静滴0.51.0g/次。,六、氯霉素。 药动学：口服后迅速吸收，分布广泛，易通过血脑屏障。主要通过肝代谢灭活，代谢产物及少量原形药物经尿排出。t1/2为2.5h。 抗菌机制：与细菌核糖体50S亚基结合抑制蛋白质的合成而抗菌。 抗菌作用：对G-菌有强抑菌作用，对流感杆菌有杀菌作用。对立克次体感染亦有效。 临床应用：仅用于治疗威胁生命的感染，如细菌性（流感嗜血杆菌）脑膜炎或立克次体感染（立克次体感染首选多西环素，对多西环素过敏、肾功能不全可考虑用氯霉素）。
16、不良反应：抑制造血功能、灰婴综合征（新生儿肝功能发育不全，排泄能力差，大剂量使用可致药物在体内蓄积中毒，最初24h内表现呕吐、拒哺、呼吸快而不规则、腹部膨胀、发绀；24h后病儿软弱，转为灰色，体温降低，死亡率可达40%，但恢复者常无后遗症。称为灰婴综合征“gray baby syndrome”）等。 0.250.5g/次，tid。 七、替考拉宁。适用于耐青霉素和头孢菌素的革兰阳性细菌引起的感染，或对-内酰胺类抗生素过敏患者的严重感染如菌血症、心内膜炎、皮肤和软组织感染、白细胞减少患者的感染等。,第二节 合成抗菌药 一、喹诺酮类代表性药物诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星。 1.诺氟沙星 结构 诺氟沙星室温下较稳定，但对光照分解。 喹诺酮类抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶，从而防止细菌的复制。 临床应用：临床用于敏感菌所致的泌尿道、肠道感染。,2.氧氟沙星。 结构 临床用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、皮肤软组织、肠道等感染。
