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1、陆敏 南京市第一医院,内容提要,同型半胱氨酸的生化、测定及影响因素,同型半胱氨酸的致病机制,高同型半胱氨酸与脑血管病,高同型半胱氨酸血症的治疗,4,1,2,3,同型半胱氨酸的生化,1932年美国伊里诺依大学Butz发现，硫酸加热蛋 氨酸，产生一种与胱氨酸和半胱氨酸有类似特性 的复合物即同型半胱氨酸（Hcy ）,1969年McCully首次提出Hcy可以引起动脉硬化， 依据是青年人动脉粥样硬化患者发现高胱氨酸尿,同型半胱氨酸在体内代谢过程,同型半胱氨酸的测定（二）,禁食12小时采血 （富含蛋白质饮 食6-8小时后可 以增加10-15% ）,同型半胱氨酸标本处理注意事项,采样时注意患者体位 （坐位
2、较平卧高10）,血标本必须 立即离心如不能立即离心，必须放置在冰上。（否则会使HCY从血细胞里释放出。室温下每小时可以增加1mol/L ）,使用血清 或肝素抗凝 血浆 进行检测,同型半胱氨酸血浓度影响因素,药物,生理因素,疾病,生活方式,年龄 性别 妊娠,绝经后 肌肉增多,维生素摄入（B族维生素、叶酸） 吸烟,饮酒 喝咖啡 运动,左旋多巴 D-青霉胺 烟酸,辛伐他汀 ,同型半胱氨 酸尿症 B族维生素缺乏 肾衰,糖尿病 甲亢 甲减 ,B族维生素、叶酸缺乏,糖尿病晚期,肾衰,糖尿病早期,B族维生素、叶酸摄入,甲亢,同型半胱氨酸血浓度影响因素,研究热点：遗传因素, 亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态
3、基因的TT亚型是决定缺血性卒中患者血清同型半胱氨酸水平的重要因素1。,1 Mejia Mohamed EH, et al. Ann Acad Med Singapore. 2011 Apr;40(4):186-91., 脑卒中患者和健康人群中对氧磷酶PON1Q192R及亚甲基四氢叶酸还原酶A222V的基因型存在显著差异2。,3 Della-Morte D, et al. Stroke. 2010 Jul;41(7):1356-62., 总同型半胱氨酸水平遗传可能性为0.44（P0.0001），2号和17号染色体上存在同型半胱氨酸水平相关的异常数量性状位点3。,2 Man BL, et al.
4、J Clin Neurosci. 2010 Oct;17(10):1244-7,内容提要,同型半胱氨酸的生化、测定及影响因素,同型半胱氨酸的致病机制,同型半胱氨酸与神经系统疾病,高同型半胱氨酸血症的治疗,4,1,2,3,同型半胱氨酸致病机制, 同型半胱氨酸的巯基由于有利于活性氧物质的产生，后者可能参与抑制内皮细胞产生前列腺素，从而使血管舒张功能受损； 在高同型半胱氨酸血症时，由No介导的血管舒张功能明显受损； 同型半胱氨酸可诱导内皮细胞粘附分子表达和增加内皮细胞的渗透性 可以通过抑制Bcl-2记忆的表达、释放线粒体中细胞色素C影响血管内皮细胞中凋亡小体的生成。, VSMCS的过渡增殖并向内皮下
5、移是动脉粥样硬化性血管疾病的显著病理学特征; 同型半胱氨酸可诱导粥样硬化斑块的VSMCS增殖。,HHcy对血管内皮细胞具有直接的细胞毒作用,HHcy对血管平滑细胞(VSMCS)的影响,同型半胱氨酸致病机制, HHcy增加血液中血小板的粘附性； Hcy可直接激活凝血因子X，XII和v因子，抑制凝血调节蛋白在内皮细胞表面的表达及活性，从而减少对Va、VIIIa和凝血酶的灭活； Hcy抑制组织溶酶原激活物的形成，抑制ADP酶活性，增强ADP对血小的粘附和聚集作用。, Hcy致粥样硬化可能与血脂、特别是低密度脂蛋白(LDL)的相互作用导致Apo B的游离氨基硫基化有关； Hcy能加强LDL的自身氧化，
6、氧化的LDL能影响No的合成和凝血酶调节蛋白的活性，从而导致内皮功能的进一步受损； 同型半胱氨酸可诱导粥样硬化斑块的VSMCS增殖。,HHcy对凝血系统的影响,HHcy对血脂的影响,同型半胱氨酸致病机制, 作用于谷氨酸受体，引起钙超载、内质网应激状态 同型半胱氨酸破坏大脑微血管的完整性，并通过抗GABA-A受体导致血管重建 胱硫醚缩合酶(CBS)功能异常，Hcy增高，半胱氨酸降低，还原型谷胱甘肽（GSH）合成减少 Hcy引起神经元DNA损害，通过P53-Bax途径，引起线粒体功能异常。 同型半胱氨酸所诱导的应激使谷氨酰胺转氨酶2上调，并使 NF-kappaB 活化。,HHcy致血管病变的神经机
7、制,以上作用可导致神经元和突触功能异常，严重时可以导致神经元死亡。,内容提要,同型半胱氨酸的生化、测定及影响因素,同型半胱氨酸的致病机制,同型半胱氨酸与脑血管病,高同型半胱氨酸血症的治疗,4,1,2,3,同型半胱氨酸与神经系统疾病,脑卒中,痴呆,周围神经 病变,动脉源性脑卒中的预防,每年用于卒中的直接医疗支出约120亿元人民币,降压,他汀,抗血小板,降压,他汀,抗血小板,预防新思路,降Hcy,高同型半胱氨酸与脑卒中,同型半胱氨酸可以引起动脉硬化McCully，1969,大量流行病学证据,高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的独立危险因素，并呈浓度相关性,首次提出,Stroke 2002;33:19
8、56-1962,Stroke 2000;31:1069-1075,Stroke 1998;29:2473-2477,BMJ 2006;333:1114-1117,JAMA 2002; 288:2015-2022,BMJ 2002;325:1202-1206,高同型半胱氨酸与脑卒中,2002年荷兰专家Vermeer 报道了鹿特丹1077老年男性患者Hcy与无症状性脑梗死、白质脑病关系的研究,证实高Hcy是无症状性脑梗死、白质脑病的独立危险因素。 Ann Neurol 2002;51:285-289,质疑, 2004年发表在JAMA杂志的VISP 研究，认为中度降低Hcy不能降低非致残性脑梗死患者
9、脑梗死的复发率 。 2006年发表在新格兰杂志的HOPE-2 试验治疗组使Hcy水平平均降低2.4umol/L，较对照组卒中降低18%20%。但两组血管终点事件差别无统计学意义 2006年发表在新格兰杂志的挪威维生素试验（NORV IT），降低Hcy水平，未产生有益影响 2006年meta分析结果提示叶酸添加不能减少心血管终点事件（J Am Med Assoc.2006;296:2720-2726.),VISP,VISP的阴性结果，几个可能的影响因素： 入选患者Hcy太低, 以至于不能得出较大的效应； 女性：8.5mol/L，男性：9.5mol/L以上。 研究力度不够或随访期短, 不能发现不良
10、事件降低 该研究始于1996年，同期在美国正开展补充谷物中叶 酸的策略，所有谷物面粉都必须强化叶酸，每100g面粉添加140 g叶酸，因此可能降低了较高Hcy者的入选，而后者才是更可能获益的人群 （ NORV IT 及HOPE-2也存在同样问题）,VISP亚组分析,选取VISP试验中2155例对维生素治疗有反应的患者（肾小球滤过率46.18，250pmol/L B12 637pmol/L）进行亚组分析。 分为低剂量组(B12 6g+ B6 200g +FA 20g)和较高剂量组(B12 400g+ B6 25mg +FA 2.5mg) 1. Spence JD,et al. Stroke, 2
11、005, 36(11):2404-2409,VISP亚组分析结果,： 不同B12水平中风、死亡或冠状动脉事件存在显著差异 P36个月： 29%(P=0.001) 同型半胱氨酸浓度下降20%： 23%(P=0.012) 粮食中未添加叶酸者： 25%(P=0.003); 无卒中史者卒中危险降低 25%(P=0.002)。 Lancet 2007, 369(9576): 1876,高同型半胱氨酸与脑卒中,血浆同型半胱氨酸水平与缺血性脑卒中的神经功能缺损程度相关。高同型半胱氨酸血症是缺血性脑卒中的独立危险因素,也是对卒中后神经功能缺损程度预后的预测指标之一。治疗高同型半胱氨酸血症既可预防脑卒中,又对改
12、善卒中预后起到重要的作用。 宋春霞;李亚军;张世俊 等；血同型半胱氨酸水平与缺血性脑 卒中严重程度的关系 ；中风与神经疾病杂志 2011;28(6) 547-548,高同型半胱氨酸血症是青年缺血性脑卒中的独立危险因素。 何丽婵；刘晓加;陈立云等；青年缺血性脑卒中血浆同型半胱氨酸水平的相关研究 ；中国神经免疫学和神经病学杂志 2008;15(4) 285-287,高同型半胱氨酸与脑卒中,Odds Ratio,高Hcy人群,高Hcy+高血压人群,男性,女性,和血清同型半胱氨酸水平正常人群 相比，血清同型半胱氨酸水平升高 的人群更可能发生脑卒中 OR 1.52 (95% CI 1.01-2.29;
13、p=0.045)。,同时存在血清同型半胱氨酸水平升高和 高血压的人群和二者均正常的人群相 比，其发生脑卒中的几率大大增加 (男性：OR 12.02, 95% CI 6.36-22.73； 女性：OR 17.34, 95% CI 10.49-28.64)., Towfighi A, et al. J Neurol Sci. 2010 Nov 15;298(1-2):153-7.,高同型半胱氨酸与脑卒中, Towfighi A, et al. J Neurol Sci. 2010 Nov 15;298(1-2):153-7.,同型半胱氨酸与脑卒中,一级预防,1998年1月1日起，美国和加拿大开始在
14、小麦粉中添加微量的叶酸(小于2毫克/公斤面粉)。 2004年美国疾病控制中心宣布：补充叶酸全美国全年可减少卒中死亡人数31000人、减少心血管病死亡人数17000人。,同型半胱氨酸与脑卒中,二级预防,Antiplatelet therapy and the effects of B Vitamins in patients with previous stroke or transient ischaemic attack: a post-hoc subanalysis of VITATOPS, a randomised, placebo-controlled trial. 抗血小板治疗与B族
15、维生素预防卒中复发作用的随机对照研究（维生素预防卒中复发的事后分析） Hankey GJ, et al. Lancet Neurol. 2012 Jun;11(6):512-20,同型半胱氨酸与脑卒中,实验组干预措施：2mg叶酸+25mg维生素B6+500g维生素B12,受试对象：8164名近期脑卒中或TIA的患者,终点事件：发生脑卒中、TIA或血管疾病导致的死亡,实验结果：（1）对原本即服用抗血小板药物的受试者，维生素B对终点事件的发生无明显作用（HR=0.94，95% CI 083-107）,（2）对原本未服用抗血小板药物的受试者，维生素B对终点事件的发生有明显作用（HR =0.76，95% CI 0.60-0.96）,随机双盲法,同型半胱氨酸与脑卒中,对进入试验前即服用抗血小板药物的受试者，维生素B对终点事件的发生无明显作用,同型半胱氨酸与脑卒中,对进入实验前未服用抗血小板药物的受试者，维生素B对终点事件的发生有明显作用,同型半胱氨酸与脑卒中,结论：（1）实验结果支持在主要血管事件的二级预防中抗血小板治疗可调节补充B族维生素降低同型半胱氨酸水平的潜在作用的假说。 （2）B族维生素也许可用于预防不适宜进行抗血小板治疗的高危人群中缺血性事件的发生。,二级预防,Efficacy of Homocystenie-lowering Therapy With
