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1、,伊班膦酸钠注射液,Sodium Ibandronate Injection,安全抑制转移性骨痛的理想药物,健康骨骼 凝聚希望,一、双膦酸盐类药物简介 二、伊班膦酸钠在恶性肿瘤领域应用 三、伊班膦酸钠在骨质疏松领域应用 四、双膦酸盐药物的不良反应 五、小结,双膦酸盐类药物简介,双膦酸盐类药物体内作用强度比较,抗骨吸收最低有效剂量（LED）比较（大鼠体内） 双膦酸盐 剂量（mg/kg） 依替膦酸 Etidronate 作用太弱，未比较 氯屈膦酸Clodronate 作用太弱，未比较 帕米膦酸 Pamidronate 0.03 阿伦膦酸 Alendronate 0.001 利塞膦酸 Risedro
2、nate 0.0003 伊班膦酸Ibandronate 0.0001 唑来膦酸Zoledronate 0.0001,J Pharmacol Exp2001;296:235242,双膦酸盐生物学作用,伊班膦酸钠在肿瘤治疗领域的应用,伊班膦酸钠与化疗联合降低多发性骨髓瘤骨骼事件,同时延长患者平均生存期至：94个月,n=364,Vnitr Lek 2002 Jul,48(7):642-648,骨骼事件降低率,伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤肾脏安全性的比较,患者肾脏损害率（%）,p=0029,p=0001,Journal of cancer Research and Therapeutics 2
3、010 Volume 6 Issue Page : 31-35,伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤肾脏安全性的比较,renal impairment events per person per year,p 0001,Journal of cancer Research and Therapeutics 2010 Volume 6 Issue Page : 31-35,伊班膦酸钠与放疗结合治疗实体瘤骨转移,n=52; lytic n=22; mixed n=16; sclerotic n=14； ibandronate 6mg,10个月后，联合治疗方案对三种骨转移方式均取得明显效果。,Cli
4、n Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.,伊班膦酸钠与放疗结合治疗实体瘤骨转移,n=52; lytic n=22; mixed n=16; sclerotic n=14； ibandronate 6mg,10个月后，联合治疗方案对三种骨转移方式均取得明显效果。,Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.,伊班膦酸钠在骨质疏松领域应用,伊班膦酸钠静脉注射治疗绝经后骨质疏松症,2006年美国FDA批准伊班膦酸钠3mg每3个月静脉注射一次，治疗绝经后骨质疏松。 2009年国家药监局（SFDA）批准艾本（伊班膦酸钠）2mg每3个月静滴
5、一次，治疗绝经后骨质疏松。,DIVA试验，1395名绝经后骨质疏松症（5580岁，腰椎BMD T值2.5），所有患者接受钙剂500mg/天和维生素D 400IU /天基础治疗,一年后各部位骨密度都明显增加。,伊班膦酸钠静脉注射治疗绝经后骨质疏松症,Arthritis Rheum. 2006 Jun;54(6):1838-46,伊班膦酸钠治疗激素引起的骨质疏松症,15例皮质激素引起骨质疏松症(CIO)的患者（L2-4 T值-2.5,男性53例、女性62例），均每日补充钙剂500mg，分别接受静脉滴注伊班膦酸钠2mg /3个月或口服阿法骨化醇1g/天，治疗3年。 伊班膦酸钠 阿法骨化醇 p 值 (
6、n=58) (n=57) L2-4 BMD 13.3% 2.6% p0.001 股骨颈BMD 5.2% 1.9% p0.001 跟骨BMD 16.5% 6.7% p0.001 新椎体骨折发生率 8.6% 22.8% p=0.043 改善疼痛有效率 86.2% 49.1% p0.001 结论：伊班膦酸钠可明显增加CIO患者骨密度，降低椎骨骨折发生率。,Osteoporos Int.2003;14(10):801-7.,双膦酸盐类药物的不良反应,发热和疼痛（首剂反应）机理,唑来膦酸钠：21-55% 帕米膦酸钠：15-30% 伊班膦酸钠：11-13%,J Oncol Pharm Pract. 200
7、7; 13(4): 2239,体内没有酶类能代谢双膦酸盐类药物，只能以原型形式从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关。这种带有负电荷的大分子物质，给肾功能带来负担和损伤； 不同的双膦酸盐类药物及不同的使用方法给肾脏造成的损伤程度不一致。,二、肾功能损害,双膦酸盐类药物使用时肾脏要求,The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924 Ann Oncol 2009; 20: 1303- 1317,鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，要求于每次用药前后都应进行肾功能的监
8、测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。,警 告,二、肾功能损害,伊班膦酸钠,出色的肾脏安全性,伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当,研究持续时间(周),未出现肾功能恶化的患者比例(%),p=0.22,静脉使用伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移的期随机双盲临床试验结果显示：伊班膦酸钠(6mg/3-4周)治疗两年，出现肾功能恶化的患者比例与安慰剂相当,The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418,伊班磷酸钠在肾衰竭的患者中出色的肾脏安全性,骨髓瘤患者常发生肾功能衰竭，发病时即有20%患者存在，在整个病程中会有50%的人发生肾功能衰竭 在多发性骨髓瘤患者中选择适当的双膦酸盐药物非常
9、重要 本研究中21例多发性骨髓瘤患者，基线时4例肾功能正常，17例肾功能不全，在静脉注射伊班膦酸6mg后0、24、72小时监测血清肌酐水平、GST水平未出现明显变化,The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418,伊班膦酸钠出色的肾脏安全性,双膦酸盐在乳腺癌患者中肾损害的比较,德国的一项大样本、非干预治疗转移乳腺癌患者临床研究中，入组1897名患者，其中1219名从未接受过双膦酸盐治疗，其它患者曾接受过伊班膦酸或其它双膦酸盐治疗（主要为唑来膦酸和帕米膦酸）。入组前患者基线肾功能受损情况如下：,December 11, 2008 31st Annual San Anto
10、nio Breast Cancer Symposium,伊班膦酸钠出色的肾脏安全性,伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸1,伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反应发生率（约55的患者合并有肾脏损害）。,Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting,n=376,伊班膦酸钠出色的肾脏安全性,两组发生肾损害患者比率 差异显著 p0.01,每位患者每年发生肾损害事件两组 差异显著 p0.0001,J Cancer Res Ther. 2010, 6(1):31-5.,本研究回顾分析84例接受伊班膦酸钠或唑来膦酸治疗的多发 性骨髓瘤患者中4年肾脏不良反应发
11、生率。,接受唑来膦酸治疗的患者发生肾损伤的风险是伊班膦酸的3倍,伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸2,肾脏损害是双膦酸盐类药物的类效应，但在所有 同类药物中，伊班膦酸钠的肾脏安全性是最出色 的，有研究显示其与安慰剂类似； 伊班膦酸钠可以安全用于已有肾功能损伤的病人 并且可以使用大剂量冲击疗法（负荷剂量）： 4mg/d连续使用4天或6mg/d连续使用3天，能迅速 而有效的缓解骨转移引起的骨痛，且没有吗啡类 的副作用。,伊班膦酸钠出色的肾脏安全性,The Oncologist,2006 Vol. 11, suppl_1, 27-33.,负荷剂量,59例患者静脉注射伊班膦酸钠6mg，连续使用3天，未
12、出现肾脏事件,Treat Rev 2005；31(suppl):S50,伊班膦酸负荷剂量治疗肺癌转移性骨痛安全有效,30例肺癌转移性骨痛静脉注射伊班膦酸钠6mg,连用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸钠6mg维持治疗 伊班膦酸钠显著缓解患者骨痛，改善患者生活质量 未出现肾脏毒性,肿瘤. 2008;28(4):350-52.,负荷剂量,负荷剂量,J Clin Oncology, 2004,Vol 22, No 17 (September 1). 3587-3592,18例患者（肺癌、乳腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），应用吗啡类药物400mg/天止痛效果不佳，顽固性骨痛持续存在。静脉注射伊班膦
13、酸钠4mg，连续使用4天(总量16mg) 伊班膦酸钠从第7天到42天显著改善患者的骨痛,伊班膦酸钠负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛患者,伊班膦酸钠负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛,53例（泌尿系统癌症晚期骨转移顽固性骨痛患者） Iban 6mg，连续3天，静脉滴注；后续治疗6mg /4周，连续观察20周。,Semin Oncol 2004 ，31:67-72,abstract 897. Eur J Cancer 1:S270,2003 (suppl 5),负荷剂量,三、下颌骨坏死,双膦酸盐导致的下颌骨坏死(ONJ)的发病率不详 双膦酸盐导致的下颌骨坏死的发生可能和肿瘤患者，放疗、化疗、合并药物、牙齿
14、状况、贫血、使用血管收缩剂局部麻醉等相关1 一项对75例使用BPs治疗的乳腺癌患者回顾性分析显示，ONJ的发生率为5.3%1 双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高；静脉使用双磷酸盐3年发生下颌骨坏死的风险可达21%2 一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。,1.Cancer 2009;115:16317. 2.Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.,原发疾病不同ONJ的发病率不同,不同作者发表的368例持续使用双磷酸盐类药物治疗的分回顾析结果,Med Ora
15、l Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.,伊班膦酸钠发生ONJ的几率最小,ONJ的发生率 唑来膦酸钠（zoledronate） 帕米膦酸钠（pamidronate） 阿仑膦酸钠（alendronate） 利塞膦酸钠（risendronate） 伊班膦酸钠（ibandronate）,Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.,95%的ONJ均发生在静脉使用唑来膦酸和帕米膦酸的患者，其他的双膦酸盐类药物极为罕见,在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净 选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸伊班膦酸钠 在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。 J Clin Oncol 2005,23(34)8580-7 aematologica 2006,91(7):968-71,ONJ的预防,不同双膦酸盐类药物常见不良反应比较,J Support Oncol
