睾丸生精障碍的药物治疗讲义教材

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1、,睾丸生精障碍的药物治疗,北京协和医院泌尿外科 李宏军,目 录,概述 常用药物 对症治疗药物：精液质量异常 经验性用药的基本过程及预后 典型案例分析 男性不育的七项药物治疗原则 主要参考书目,一、男性不育的治疗概述,有明确病因的: 对症治疗 无明确病因的： 众多选择， 但进退两难。,如何治疗男性不育？,一般治疗 药物治疗 手术 辅助生殖技术,7057例男性不育患者病因统计,性功能障碍 1.7 泌尿生殖道感染 6.6 先天性畸形 2.1 获得性疾病 2.6 精索静脉曲张 12.3 内分泌紊乱 0.6 免疫性因素 3.1 其他异常 3.0 特发性精液异常(OAT综合征)或不明原因 75.1,引起男

2、性不育的常见疾病及预后,可有效治疗 预防性治疗 无法治疗 试验性治疗 对症治疗,2.预后的影响因素,不育年限： 超过4年者，每个月的妊娠率仅1.5%。 女性的年龄和生育状况: 35岁女性的生育能力仅相当于25岁女性的50%， 38岁时则降低到25%， 超过40岁时则少于5%。 女性年龄还是影响ART结果的最重要因素。 原发或继发性不育 精液分析结果,3. 药物治疗的观点 如何看待药物治疗？,药物治疗目的:是通过提高精子能量、参与精子的代谢过程、提高精子或精液内某些酶的活性，以增强精子活力及帮助精子活动。 经验医学：根据体外作用模式和非对照的临床观察，药物治疗理论均建立在假设基础之上，疗效不确定

3、，合理选择比较困难，某些治疗药物可能损害精子发生，甚至带来显著不良反应。,药物治疗的观点 如何看待药物治疗评价标准？,评价金标准:依靠精液质量改善，金标准是配偶妊娠和生育。 存在自然受孕机会：不育夫妇未接受治疗者中仍然有每个月1%、3年累积26%的自发性妊娠率发生。显然，治疗效果要高于这个结果才认为有效。,二、常用药物 激素类药物及非激素类药物,抗雌激素（枸橼酸氯米芬、他莫昔芬） 雄激素（安特尔） 促性腺激素（HCG、HMG） 促性腺激素释放激素(GnRH) 芳香化酶抑制剂（睾内酯、阿那曲唑） 抗泌乳素（溴隐亭） 血管舒缓素 己酮可可碱 精子活力剂（卡尼汀、辅酶Q10 ） 抗氧化剂（谷胱甘肽、

4、番茄红素、生育酚）,抗雌激素,枸橼酸氯米芬、他莫西芬 最古老最常用的治疗方法。 在不导致器官病理改变的情况下，可以有效抑制雌激素对下丘脑和垂体的负反馈性抑制作用，从而促进GnRH、FSH、LH分泌增加，刺激T分泌和精子发生，改善精子计数、精子活力和精子形态。 Vandekerckhove（2000）等用抗雌激素药物治疗少弱精子症，认为对内分泌有积极影响，治疗组妊娠率15.4%，对照组12.5%，没有统计学差异； Dimitrios等（2003）用他莫西芬联合睾酮治疗特发性少精子症212例，治疗组妊娠率33.9%，对照组10.3%，有差异。,Patankar SS, Kaore SB, Sawa

5、ne MV, Mishra NV, Deshkar AM.Effect of clomiphene citrate on sperm density in male partners of infertile couples. Indian J Physiol Pharmacol. 2007 Apr-Jun;51(2):195-8.,采用25mg/d，每月25天，连续治疗3个月，其中25例严重少精症患者的精子密度增加；40例中等程度少精子症患者的精子密度增加. 两组患者的精子活动能力及形态也有改善. Check JH.2007发现，当血清FSH, LH and/or T 低下或在正常范围偏低时

6、，使用枸橼酸氯米芬效果较好。,2. 雄激素,低剂量雄激素治疗和高剂量雄激素反跳疗法。 Vandekerckhove等（2000）对11个随机对照研究循证分析，认为低剂量雄激素治疗在精液质量和妊娠率上与安慰剂或无治疗对照组比较无差异；睾酮反跳疗法也无差异且有副作用。提示：没有足够的证据支持使用雄激素治疗特发性男性不育症。,3. 促性腺激素 HCG、HMG、重组FSH,Schill（1986）综述39个对照研究结果表明，HCG/HMG治疗特发性少精子症疗效有限，妊娠率8%14%。 Kamischke(1999)Meta分析223例使用重组FSH治疗患者的妊娠率没有差别。 Foresta(2002)

7、对睾丸活检轻度精子发生功能障碍且FSH和抑制素B正常的特发性少精子症者可增加精子数量。 Baccetti(2004)随机对照研究FSH治疗可显著改善精子的超微结构，提高ICSI治疗的妊娠率。,促性腺激素：HCG、HMG、重组FSH,由于促性腺激素在精子发生中起重要作用，许多研究者试图探索使用FSH等治疗特发性少精子症的疗效，但到目前为止的多数随机、对照研究结果相互矛盾，还难以得出结论性意见Attia AM,2007。 需要探索出能够预测FSH疗效的具体标准，例如生殖内分泌激素水平、睾丸发育情况、FSH受体基因及其多态性等相关因素。 Foresta C, Selice R, Ferlin A,

8、Arslan P, Garolla A.Hormonal treatment of male infertility: FSH. Reprod Biomed Online. 2007 Dec;15(6):666-672.,4. 促性腺激素释放激素 GnRH,Victor等（2000）鼻内GnRH治疗特发性男性不育症，GnRH刺激实验中30min后FSH升高超过1.5倍者精子活力显著提高，FSH不升高者无效。,5. 芳香化酶抑制剂 睾内酯、阿那曲唑等,芳香化酶可以将睾酮及其他雄激素转化为雌激素，后者可对GnRH具有负反馈性抑制作用，口服芳香化酶抑制剂可以阻止这个过程，因此阻断雌激素对精子发生的抑

9、制作用。 但Clark等（1989）采用睾内酯（testolactone），2g/d，8个月口服治疗25例特发性少精子症，随后进行8个月的其他治疗，结果在治疗的16个月内E2及T无变化，精液参数无改变，没有妊娠者。 Kawakami等（2004）动物实验证明可显著改善精子发生，降低精浆E2水平，提高T浓度，使无精症的狗产生精子。,6. 抗泌乳素(溴隐亭) Vandekerckhove等（2000）证明，溴隐亭可显著降低血清泌乳素水平，但精液参数和妊娠率与安慰剂比较没有显著差异。 7. 血管舒缓素 ODonovan等（1993）荟粹分析早期的5个对照实验，证明该药物的积极作用，治疗组妊娠率是对照

10、组的2倍。但Kamischke（1999）用该药治疗197例患者，妊娠率无差异。 8. 己酮可可碱 可以改善睾丸微环境，减少cAMP分解。Merino等（1997）治疗特发性弱精子症47例，显著改善精子活力。,9. 给精子增加活力：卡尼汀、辅酶Q10,男性不育患者体内的卡尼汀比对照组减少。国内外的一些研究结果发现卡尼汀在动物和人类均可改善精子数量和活力，主要作用于附睾，但也有认为对精子数量无影响。 Balercia等采用Coenzyme Q10，200mg，2/d，6个月，治疗22例弱精子症，精浆和精子细胞内的CoQ10水平显著增加，而精子活力也显著增加（前向运动精子从9%增加到16%）。停药

11、6个月后则活力降低（前向运动精子从16%降低到9.5%）。Balercia G, Mancini A, Paggi F, Tiano L, Pontecorvi A, Boscaro M, Lenzi A, Littarru GP. Coenzyme Q10 and male infertility. J Endocrinol Invest. 2009 Jul;32(7):626-32.,10. 抗氧化剂 氧化应激是睾丸损伤的共同结局,许多与男性不育相关的因素或事件是由氧化应激所诱发。 X线辐射、感染、接触环境毒性物质、精索静脉曲张、隐睾等增加睾丸内氧化应激水平，导致生殖细胞凋亡增加，从而造成

12、精子发生功能障碍。 氧化应激导致睾丸内微血管血流动力学、内分泌信号、生殖细胞凋亡的改变。 睾丸氧化应激是绝大多数潜在的男性不育共同特征，提示探索更加理想的抗氧化治疗药物将有助于精子发生功能障碍的治疗。 Turner T, Lysiak JJ. J Androl, 2008;29(5):488-498,抗氧化剂,Omu AE等（2008）发现精子活力低下与氧化应激（精浆malone二醛和TNF水平增高，抗氧化能力及谷光苷肽水平低下）有关，锌制剂（Zine）治疗可能通过防止氧化应激、细胞凋亡及精子DNA断裂等某些机制，改善精子活力。 Dokmeci D,2007: 左卡尼汀通过抗氧化损伤作用，对精

13、子具有重要的保护作用。,肉碱对男性生殖的作用,氧化供能，为精子提供动力 启动精子运动、促进精子成熟和提高精子受精能力 启动精子运动、促进精子成熟和提高精子受精能力 保护精子膜和DNA对抗活性氧(ROS)诱导的氧化 损伤，减少细胞凋亡，延长精子寿命 抑制精子凝集,肉碱在男性不育中的可能应用,生殖道炎症后男性不育症 附睾炎伴不育 辐射相关的男性不育症 精索静脉曲张相关的男性不育症 隐睾相关的男性不育症,其他抗氧化剂,谷胱甘肽：Lenzi等（1992，1993）随机、双盲、安慰剂对照研究20例少弱精子症患者使用谷胱甘肽治疗效果，结果在启动治疗的30天左右显著增加精子活力，并在停药后疗效仍然持续一段时

14、间，表明其同时作用于附睾和曲细精管上皮细胞。 番茄红素：Gupta等（2002）使用4mg番茄红素3个月，治疗30例男性不育，显著改善精子密度和活力，但对形态没有影响，治疗期间观察到的妊娠率20%。 生育酚，即维生素E：结果有争议。 中草药,中草药治疗男性不育症,sairei-to：Mina等（2003）将具有抗氧化作用的草药sairei-to治疗47例少弱精子症患者，可显著改善精子质量和睾丸血供。 CONCLUSION: Saffron（藏红花）, as an antioxidant, is positively effective on sperm morphology and motil

15、ity in infertile men, while it does not increase sperm count. Heidary M, Vahhabi S, Reza Nejadi J, Delfan B, Birjandi M, Kaviani H, Givrad S.Effect of saffron on semen parameters of infertile men. Urol J. 2008 Fall;5(4):255-9.,中草药治疗男性不育症,37 种草药和7种汤药治疗男性不育症，分析其内分泌激素改变及抗氧化作用。结果：37种草药中有15种具有较强的、7种具有中等程

16、度的和15种具有弱的抗氧化作用。 7种汤药中5种具有较强的、2种具有弱的抗雌激素效应。3种较强、3种中等、1种偏弱的抗氧化作用。 Tempest HG, Homa ST, Routledge EJ, et al. Plants used in Chinese medicine for the treatment of male infertility possess antioxidant and anti-oestrogenic activity. Syst Biol Reprod Med. 2008 Jul-Aug;54(4-5):185-95.,11. 其他药物,万艾可viagra 叶酸、 受体阻滞剂 甲状腺片 类固醇激素 前列腺素合成酶抑制剂（消炎痛） 生长激素 抗生素 多种维生素（C、A等）,Dimitriadis F, Tsounapi P, Saito M, Watanabe T, Syla