《药物设计教学材料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物设计教学材料（78页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2020/6/30,1,药物设计,中国科学院上海药物研究所,2020/6/30,2,Drug Discovery and Development,2-3 years,3-4 years,New drug discovery is one of the most exciting and stimulating challenges.,Random Screen 10, 000 20, 000 compounds,Drug Candidates,Pre-clinical Study,clinical Study (phase I, II, III),Market,2-3 years,2-3 ye
2、ars,How long: 10-12 years How much: US$250-350 million, 20% increase per year What result: 1 of 7 new drugs can recover the investment and get profit,?,2020/6/30,3,人们的理想梦想 能否设计药物？,理论化学,计算机和 信息科学,分子生物学,药物设计,2020/6/30,4,锁钥原理,药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（ Emil Fischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化,2020/
3、6/30,6,Hansch分析（1962） Hansch分析实际上是性质性质关系模型,定量构效关系,现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的,2020/6/30,7,三维定量构效关系,一般采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场和疏水场的空间分布作为化合物结构描述变量 Distance Geometry（GM Crippen, 1979） CoMFA（RD Cramer III, 1988） CoMSIA（ Gerhard Klebe 1994）,2020/6/30,8,CoMFA方法,2020/6/30,9,Stetic Field,Electrostatic Field,Hydrop
4、hobicity Field,银杏内酯类似物,2020/6/30,10,New 1,New 2,Chen JZ, Hu LH, Jiang HL, Gu JD, Zhu WL, Chen ZL, Chen KX, Ji RY. A 3D-QSAR study on ginkgolides and their analogues with comparative molecular field analysis. Bioorg Med Chem Lett 1998 Jun 2;8(11):1291-6,2020/6/30,11,一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)药物E2020(
5、donepezil,2)的开发14，商品名为Aricept。Cardozo等15,16通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选定化合物E2020进入临床研究获得成功。最后E2020由日本Eisai公司开发，1996年通过美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，是目前用于治疗AD效果较好的药物之一,E2020,2020/6/30,12,药效基团模型方法,药效基团通常是那些可以与受体结合位点形成氢键、静电相互作用、范德华相互作用、或疏水相互作用的原子
6、或官能团。,2020/6/30,13,Molecular Modeling,Conformational Analysis,QSAR/3D-QSAR,3,D-Pharmacophore,Query Structure,3,D-Databases,ACD-3D & CSD,3,D-Structural Search,UNITY, ISIS-3D,Lead Candidates,Pharmacological Screen,Structural Modification,Drug Candidates for Pre-clinic Test,Pharmacophore Mapping,2020/6
7、/30,14,基于结构的药物设计(1982年),根据靶标生物大分子的结构，设计能与其结合的小分子化合物 从头药物设计（de novo drug design） 数据库搜寻（分子对接，Docking）,2020/6/30,15,从头药物设计,碎片连接法 碎片生长法,2020/6/30,16,碎片连接法,O,N,H,4,+,O,N,H,4,+,2020/6/30,17,碎片生长法,1,2,3,4,N,H,4,+,5,N,H,4,+,6,2020/6/30,18,数据库搜寻（分子对接）,第一个基于结构的药物设计程序DOCK由加州大学旧金山分校的ID Kuntz 小组（1982）开发,2020/6/3
8、0,19,2020/6/30,20,药物设计成功的例子,4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用 2个凝血酶抑制剂已进入临床研究 抗感冒药物（神经氨酸酶抑制剂）即将上市 治疗青光眼疾病的药物（碳酸酐酶抑制剂）上市 治疗糖尿病药物（醛糖还原酶抑制剂）上市,2020/6/30,21,HIV-1 蛋白酶晶体结构,活性位点,HIV-1蛋白酶抑制剂设计,2020/6/30,22,第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物：Saquinavir（沙奎那韦 ）,HIV-1PR,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,哺乳类动物多肽内切酶,设计底物模拟物,抑制剂所需的最
9、短长度,抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型,Saquinavir Ki=0.12nM 1995年被FDA批准上市,2020/6/30,23,Ritonavir（利托那韦 ）,HIV-1 PR具有C2对称性,哺乳类动物的蛋白酶的结合位点的对称性较差,设计对称性抑制剂,以不对称的结合方式与 HIV-1 PR 结合,对哺乳动物的蛋白酶有意料不到的抑制作用,抑制剂末端对口服生物利用度的影响,设计不对称抑制剂,Ritonavir1996年被FDA批准上市,2020/6/30,24,Indinavir（茚地那韦 ）,天冬氨酸蛋白酶抑制剂结构特征,能与具有催化活性的天冬氨酸中的羰基形成氢键的羟基,二肽模拟
10、物结构,羟基乙烯等排物结构,Ki=0.52nM，并且对哺乳动物的蛋白酶不显示抑制作用。于1996年被FDA批准上市,2020/6/30,25,取代结构水的抑制剂,2020/6/30,26,结构水,Ile50 和 Ile50,抑制剂,氢键,氢键,整合到新的抑制剂中,药效基团搜寻,含苯环的化合物,难于放置取代基,七元环化合物准备进入临床,2020/6/30,27,2020/6/30,28,2020/6/30,29,基于HIV-1衣壳蛋白(Capsid Protein)与Cyclophilin A作用机理寻找新的抗HIV病毒抑制剂,Capsid,CypA,PVHAGPIAP,Dav-HAGPI-Bn
11、,2020/6/30,30,抗癌药物,胸苷酸合成酶,复合物晶体结构,分子对接,IC50为7mm,已知药物,2020/6/30,31,抗寄生虫药物 -疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂,10mM,IC50=150nM,新型PPAR (过氧化物增殖活化因子受体)-激动剂的发现,实例1 抗II型糖尿病药物,PPARs,PPAR的功能,PPAR,脂代谢,生殖,癌症,PPAR,脂代谢,炎症,动脉粥样硬化,PPAR,脂肪酸分解代谢,炎症,高血压,II型糖尿病,动脉粥样硬化,NR1,NR2,LBD,DBD,/,配体,配体,AGGTCA n AGGTCA,DR1,DR1,5,3,核受体分子模型,NR:核受体 NR1=
12、NR2: 同型二聚 NR1NR2:异型二聚,Nature 395,137-143(1998),核受体配体结合区的三种不同构象状态,H12通过构象变化发挥了关键性作用,构建虚拟筛选模型,大规模虚拟筛选,ACD-SC MDDR CNPD,数据库,分子对接,Biacore 3000,测试结合活性,经虚拟筛选得到的候选分子再经实验筛选,罗格列酮 0.3 M,碎片拆分,76 活性化合物 + 已知配体,100 碎片,100 碎片,50 碎片,虚拟库设计 100X100X50 化合物,虚拟筛选和类药性分析,有机合成和生物测试,40 候选化合物, Ki1000 靶标,2030k 药物?,先导化合物的宝藏,10
13、%,为什么需要虚拟筛选?,T. N. Doman, et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 2213-21,虚拟筛选与 高通量筛选对比,Doman等14以II型糖尿病的靶点蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，其结果列于图。从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率”比随机的高通量筛选提高了1,700倍。,2020/6/30,77,理论化学 分子模拟,药物化学 化学合成,分子生物学 结构生物学,细胞生物学 药理学,基因组学、 生物信息学,数学、物理 计算机科学,药物设计学,2020/6/30,78,in silico,in vitro,in vivo,Computer Science,Chemistry,Biology,展望,谢谢大家,
