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1、肾上腺素受体激动药- 儿茶酚胺结构,肾上腺素受体激动药,肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonist),受体激动药 去甲肾上腺素,间羟胺,去氧肾上腺素 ,受体激动药 肾上腺素,多巴胺,麻黄碱 受体激动药 异丙肾上腺素,多巴酚丁胺,受体激动药去甲肾上腺素 (noradrenaline,norepinephrine,NA,NE),体内过程 仅静脉给药 分布不广,不透过bbb 主要神经末梢主动摄取 代谢产物3-甲氧-4-羟基扁桃酸(VMA),去甲肾上腺素,机制:-R,1-R 药理作用 血管(-R) 收缩,外周阻力升高 心脏(1-R) 心率加快,传导增快,心肌收缩力增强,心输出量增加
2、血压 收缩压升高,舒张压升高,应用和不良反应,应用 1.休克:早期,少量,短时 2.上消化道出血 不良反应 1.局部组织坏死 2.急性肾功能衰竭,禁忌证,高血压 动脉硬化 器质性心脏病 少尿、无尿 严重微循环障碍,去甲肾上腺素的药理作用特点,其他-R激动药,间羟胺(阿拉明) 作用弱,作用持久,少见心律失常,弱肾血管收缩 快速耐受 的代用品, 用于各种休克早期 去氧肾上腺素(苯肾上腺素,新福林) 1-R激动药,扩瞳,不致眼内压升高和调节麻痹 用于眼底检查 甲氧明 治疗量激动1-R;大剂量还激动-R,用于抗休克,去甲肾上腺素与间羟胺作用特点比较,去甲肾上腺素 间羟胺 受体作用方式 直接 直接间接
3、作用维持时间 短 较持久 快速耐受性 无 有 收缩血管 强而短 弱而久 心律失常 常见 少见 肾脏血管收缩 强 较弱 给药途径 静脉滴注 静脉滴注或肌注 临床应用 休克;上消化道出血(口服) 各种休克早期,去甲肾上腺素间羟胺去氧肾上腺素作用特点比较, -R 激动药-肾上腺素(adrenaline,epinephrine,Ad),体内过程:与NE大同小异 作用机制:兴奋-R ,1-R 2-R 药理作用 心脏:阳性四变 血管:骨骼肌血管、冠脉扩张;其余外周血管收缩(脑肺血管收缩微弱) 血压:收缩压升高,舒张压与剂量相关(小剂量不变或下降,大剂量升高) 支气管:扩张 代谢:糖原分解(、2)及脂肪分解
4、(1、3),儿茶酚胺的代谢过程,Ad的临床应用,心脏骤停 首选,配合有效的人工呼吸、心脏挤压和纠正酸中毒 过敏性疾病 过敏性休克 首选 支气管哮喘 血管神经性水肿及血清病 与局麻药配伍及局部止血,治疗过敏性休克的药理学基础,1-R 兴奋 外周血管收缩血压升高 毛细血管前括约肌收缩通透性降低 减轻水肿 1-R 心脏兴奋 2-R 支气管扩张 过敏介质释放减少,肾上腺素的不良反应,主要为心悸、烦躁、头痛和血压升高 剂量过大时 受体兴奋过强血压骤升脑出血 受体兴奋过强心肌耗氧量心肌缺血和心律失常 禁忌证 高血压、脑血管硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进等,多巴胺(dopamine ,DA),机
5、制:兴奋D-R, 1-R ,1-R; 促NE释放(间接) 药理作用: 心血管:与肾上腺素相似 低浓度:激动肾、肠系膜和冠脉D1,血管舒张 高浓度:激动心脏1,收缩力增强,心排出量增加 血压:低浓度收缩压升高,舒张压不变或增加 肾脏:低浓度使血流增加,排钠利尿;高浓度致血管收缩 应用 各种休克(感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克) 急性肾功能衰竭:与利尿药合用,多巴胺的不良反应,治疗量一般较轻,偶见恶心,呕吐 剂量过大或滴注太快可出现 心动过速 心律失常 肾血管收缩 解救措施:减慢滴注速度或停药 注意事项:同用MAO抑制剂或三环类抗抑郁药,剂量应酌减,麻黄碱(ephedrine),特点 化学
6、性质稳定,口服有效 拟肾上腺素作用弱而持久 中枢兴奋作用较显著 易产生快速耐受性 应用 防治支气管哮喘 鼻塞 防治某些低血压状态 缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状皮疹,麻黄碱的快速耐受性,概念 麻黄碱短期内反复给药,作用逐渐减弱,称之。也称脱敏。停药后可恢复 注意事项:每日用药不超过三次则不明显 产生机制: 受体逐渐饱和 递质逐渐耗损 动物实验:显示药物与受体的亲合力显著下降,麻黄碱的不良反应,中枢兴奋:不安,失眠 其余同肾上腺素 伪麻黄碱 麻黄碱的立体异构体 升压作用和中枢作用较麻黄碱弱 口服易吸收 主要用于鼻黏膜充血 不良反应同麻黄碱,肾上腺素多巴胺麻黄碱作用特点比较,-R激动药异
7、丙肾上腺素 (isoprenaline),机制: 兴奋1-R ,2-R 药理作用 1-R:心脏兴奋 2-R : 骨骼肌血管和支气管扩张 心脏 加快心率,加速传导,少致室颤 血管和血压 骨骼肌冠脉舒张,收缩压,舒张压略下降 支气管平滑肌,舒张作用较AD强 其他:脂肪分解作用强,糖元分解作用弱,临床应用及不良反应,应用 支气管哮喘,急性发作,舌下喷雾 房室传导阻滞,舌下静滴 心脏骤停,与间羟胺合用心室内注射 感染中毒性休克,中心静脉压高CO者 不良反应 常见心悸、头晕,用药期间应注意控制心率 支气管哮喘患者气雾剂剂量过大,可致心律失常甚至室颤 禁忌证 冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进,多巴酚丁胺(d
8、obutamine),机制:主要激动1-R受体 作用:正性肌力作用正性缩率作用(静滴速度每分钟20g/kg少致心肌耗氧量及HR ) 应用:静滴短期用于 手术后心排出量低的休克 心梗并发心衰 注意事项:短时间连续用药可产生快速耐受性 不良反应:可致血压升高、心悸、头痛、气短等,偶致室性心律失常 禁忌证: 梗阻型肥厚性心肌病 心房纤颤,异丙肾上腺素多巴酚丁胺作用特点比较,去甲肾上腺素间羟胺去氧肾上腺素作用特点比较,肾上腺素多巴胺麻黄碱作用特点比较,肾上腺素受体激动药,肾上腺素受体阻断药,又称抗肾上腺素药 1.-R阻断药 酚妥拉明 哌唑嗪 2.-R阻断药 普萘洛尔 阿替洛尔 3.、-R 阻断药 拉贝
9、洛尔,-R阻断药,1、2-R阻断药(非选择性) 短效类(竞争性):酚妥拉明 长效类(非竞争性):酚苄明 1-R阻断药:哌唑嗪,抗高血压药 2-R阻断药:育亨宾,科研工具药,肾上腺素作用的翻转,短效类酚妥拉明phentolamine,药理作用 舒张血管: 阻断-R; 直接舒张血管 兴奋心脏: 扩管血压反射性兴奋交感神经心 脏兴奋 阻断突触前膜2-R 抑制负反馈促进去甲肾上腺素释放 其他:拟胆碱和组胺作用,临床应用,外周血管痉挛性疾病 NE静注外漏 肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、治疗及术前准备 抗休克 心梗及充血性心衰 其他:妥拉唑啉用于新生儿持续性肺动脉高压,酚妥拉明用于男性性功能障碍,不良反应,心脏
10、兴奋 拟胆碱 拟组胺 低血压,长效类酚苄明,非竞争性-R受体阻断药 起效慢,作用强、持久 临床用途与酚妥拉明相似,-R 阻断药,化学结构的相似性 1.多数为异丙肾上腺素的衍生物 2.基本结构包括: 一个芳香环(儿茶酚环、苯环、萘环或其他芳香环、杂环); 一个乙胺基链,胺基头可连接不同的集团; 芳香环与乙胺基链之间加上“OCHO”,可加强-受体阻断作用。,典型的受体激动药与受体阻断药的化学结构,竞争性拮抗剂,-受体阻断药的基本药理作用,一、 -受体阻断: I.心脏 心率减慢;传导减慢;心排出量减少;心肌收缩速率降低阴性四变 机制:阻断心脏1-受体。,II.血管,1.阻断2-受体介导的血管舒张效应
11、;各器官除脑血管外,血流量不同程度下降,具PAA的可使血流量增加。 2.抑制肾上腺素神经系统激活所 致的肾素分泌。 3.短期效果可致外周阻力升高, 长期应用可降低外周阻力。,III、血压,使高血压患者血压缓慢降低 机制: 1.心脏抑制 2.抑制肾素释放 3.抑制去甲肾上腺素释放 4.抑制中枢神经系统,IV、支气管:,收缩而气道阻力增加 对正常人影响小 选择性1-受体阻断药此作用较弱 支气管哮喘患者可诱发或加重哮喘,应禁用非选择性-受体阻断药。,V、代谢的影响,糖代谢:不影响糖正常人血糖水平,也不影响胰岛素的降低血糖糖代谢; 但能延缓用胰岛素后血糖的恢复。普萘洛尔可略降低葡萄糖耐量。 脂肪代谢:
12、中度升高血浆甘油三脂的浓度,高密度脂蛋白下降和极低密度脂蛋白上升。,VI、抑制肾素释放,-受体阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放。 抑制肾素释放不是其降压的主要机制。,二、部分激动活性(partial agonistic activity,PAA) 也称为内在拟交感活性。,PAA的强度远弱于受体阻断作用,在整体情况下常被掩盖; 离体器官、利血平化动物或慢性植物神经功能不全病人才表现出来。,三、膜稳定作用,具有局部麻醉作用,在心肌电生理研究中表现为奎尼丁样稳定膜电位作用。 高浓度时产生,与-受体阻断无关。 局部麻醉作用成为局部滴眼治疗青光眼时的副作用。,-受体阻断药的分类,以受体亚型的选择性
13、和PAA为纲,将-受体阻断药分为五类。 1类:1, 2-R阻断药 有第一代-R阻断药之称。 1A类: 无PAA的1, 2-R阻断药 ,普奈洛 尔,噻吗 洛尔等属之。 1B类:有PAA的1, 2-R阻断药 ,吲哚洛尔等属之。 2类: 1-受体阻断药 第二代-受体阻断药 。 2A类:无PAA的1-受体阻断药 ,阿替洛尔、美托洛 尔等属之。 2B类:有PAA的-受体阻断药 ,醋丁洛尔等属之。 3类: ,-受体阻断药 拉贝洛尔属之。,-受体阻断药的体内过程,一、吸收 大部分-受体阻断药口服吸收良好,峰浓度在用药后1-3h出现,普萘洛尔和美托洛尔可制成持续释放制剂。 二、生物利用度:脂溶性高者吸收好,生
14、物利用度低;水溶性高者,吸收率较低,生物利用度较低。 三、分布:脂溶性高者,分布广泛,Vd较 大,脑脊液中浓度高。 四、消除 脂溶性高者,肝代谢,半衰期短 脂溶性低者,原形肾排泄,半衰期长。,-受体阻断药脂溶性的临床意义,脂溶性 水溶性 口服吸收 快而完全 较差 首过消除 多 少 生物利用度 低 高 代谢器官 肝脏 肾脏 个体差异 大 小 T1/2 短 长 血浆蛋白结合率 较高 较低 分布 广泛 不广 透过血脑屏障 易 少,-受体阻断药的适应证, 心律失常 快速型心律失常 心绞痛和心肌梗死, 变异型心绞痛禁用 高血压 降压伴心率减慢 充血性心衰 早期轻症代偿期应用 其他 用于焦虑状态;辅助治疗
15、甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象;嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病;偏头痛;噻吗洛尔常局部用于青光眼,-受体阻断药用药注意, 并发哮喘及其它支气管痉挛病人避免使用,必需时,应用2B类 糖尿病、外周血管痉挛性疾病亦避免应用,必需时2B类为宜 甲亢 不宜选用具有PAA的B类,应选用A类 心功能不全患者的应用:严重室性心功能不全者禁用;早期轻症心功能不全患者可用,-R阻断药治疗心衰的机制,使衰竭心肌的-受体向上调节,增加心肌对儿茶酚的敏感性。 纠正由于交感神经支配不均造成的室壁局部异常运动,恢复心肌舒缩性。 抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。 降低血中儿茶酚胺,减轻心肌损害。 降低心肌耗氧量和乳酸,纠正心肌细胞中异常的钙离子。,-受体阻断药的不良反应,心血管反应 心脏抑制: 1-受体阻断,与钙通道阻滞剂合用:重症低血压