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1、第十一章 合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药,药 物 化 学,知识目标：,学习目标,了解异喹啉类、硝基呋喃类抗菌药 理解喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物的作用机制和构 效关系 理解抗生素类抗结核药、唑类抗真菌药的典型药物 理解抗病毒药的类型、典型药物 掌握喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物、合成抗结核药 的典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握喹诺酮类抗菌药的基本结构,能力目标：,学习目标,能写出喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物及 抗菌增效剂典型药物的结构特点，能认 识诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、磺 胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶、对氨基水杨酸钠、异烟肼的 结构式 能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类
2、药物 的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 能从事氨基酰化反应、水解反应、产品纯化中的成盐 反应等药物合成的简单操作,本章结构图,第一节 喹 诺 酮 类 抗 菌 药,结构类型、结构特点 和理化性质,典型药物,结构类型、结构特点 和理化性质,结构类型 喹诺酮类抗菌药主要是由吡啶酮酸并联苯环、吡啶环或嘧啶环等芳香环组成的化合物，按其基本母核结构特征可分为： 萘啶羧酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸类 喹啉羧酸类 其中噌啉羧酸类药物仅有西诺沙星，因其已少用，所以喹诺酮类抗菌药也可分为3种结构类型。,第三代主要有诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等,其中第一代主要有萘啶酸,第二代主要
3、有吡哌酸和西诺沙星,萘啶酸,吡哌酸,诺氟沙星,第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等,莫西沙星,司帕沙星,综合临床使用的四代喹诺酮类抗菌药的结构，归纳其基本结构通式如下：,结构特点,5、7、8位可有不同的取代基,本类药物因含有羧基显酸性，在水中溶解度小，但在强碱水溶液中有一定溶解度。 喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，对病人产生光毒性反应，应采取避光措施。 本类药物结构中3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时长时间使用也使体内的金属离子流失。,理化性质,课堂活动,讨论：某个医院护士给病人静脉点滴三代喹诺酮类抗菌药时用黑色纸包裹输液瓶
4、，有必要吗？根据我们所学的知识，对喹诺酮类抗菌药应采取哪些避光措施？,喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，可对病人产生光毒性反应，使用前后均应避光。但静脉点滴时由于时间短暂，没有必要用黑色纸包裹输液瓶。应采取避光措施是：使用前运输和贮存时要避光，病人用药后（特别是静脉点滴该类药物后）要避免阳光暴晒。,实例分析,有的医生在给病人开处方给药时，特别注上喹诺酮类抗菌药应在饭后服用，最好与食物同服可避免对胃肠道的刺激；因而病人在服药时与大量食物同服，虽然避免了对胃肠道的刺激，但药效也受到影响，请分析原因。,喹诺酮类抗菌药应怎样口服？,分析：因为喹诺酮类抗菌药含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性，应饭后服用。但由于
5、其3，4位的羧基和酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低药物的抗菌活性，所以这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。但与食物同服时应注意食物种类，最好服用食物15分钟以后再服。,典型药物,诺氟沙星 Norfloxacin,化学名：1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）- 3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。 性 状：本品为类白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦； 在空气中可吸收少量水分。在水中或乙醇中极微溶解 氯仿中微溶，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。,稳定性：本品避光保存五年未变化，日光照射30天可 检出三种分解产物。 鉴 别：取本品少许置干燥试管中
6、，加少许丙二酸与 醋酐，在80-90水浴中保温5-10分钟，显红 棕色，可用于本品与其他药物的区别。 作 用：本品为最早应用于临床的第三代喹诺酮类抗 菌药，临床用于敏感菌所致泌尿道、肠道、 妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。,诺氟沙星,环丙沙星 Ciprofloxacin,又名环丙氟哌酸 性 状: 本品性状、稳定性与诺氟沙星相似。但强 光照射12小时即可检出分解产物。,作用：环丙沙星向体内各组织移行良好，组织中药物 浓度以肾和肝最高，本品主要用于革兰氏阴性细 菌包括铜绿假单胞菌感染， 适应症有：敏感性细菌引起的泌尿生殖系统感 染、胃肠道感染（包括其他抗生素耐药菌株所 致伤寒和沙门菌感染）、呼吸系
7、统感染、骨骼 系统感染、皮肤、软组织感染、耳鼻喉与口腔 感染以及外科创伤感染等。,环丙沙星,氧氟沙星 Ofloxacin,又名氟嗪酸。 稳定性：本品稳定性与诺氟 沙星相似。,作 用：本品临床上主要用于革兰氏阴性菌所致的呼吸 道、消化系统、生殖系统感染、尿路感染、口 腔感染等。但对革兰氏阳性菌的作用，氧氟沙星 显得比诺氟沙星稍强。综合喹诺酮类抗菌药各品 种的药理作用，口服以氧氟沙星为优。,左氧氟沙星 Levofloxacin,又名左旋氟嗪酸。 性 状：本品为氧氟沙星的左旋光学活性异构体，理 化性质与氧氟沙星相似，但其甲磺酸盐和盐 酸盐的水溶性更好。,作用：本品抗菌活性是氧氟沙星的2倍，对革兰氏阳
8、 性球菌的抗菌作用亦明显优于环丙沙星，对革 兰氏阴性杆菌的抗菌活性强，抗铜绿假单胞菌 是喹诺酮类中最强者。左氧氟沙星在喹诺酮类 药物中亦被认为安全性最好，光毒性等不良反 应在现有喹诺酮类药物中最轻。口服吸收率达 100，血药浓度及消除半衰期均与氧氟沙星 相似。不良反应发生率低于氧氟沙星，故临床 实用价值大。,左氧氟沙星,拓展提高,通过选择性抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV而出现抗菌作用，是对人类相对安全的一类合成抗菌药。细菌DNA旋转酶决定细菌的复制、转录等，而拓扑异构酶IV则是在细菌细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键的作用，喹诺酮类药物抑制上述两种酶，可协同防止细菌的复制。,喹诺
9、酮类抗菌药的作用机制,相关链接,第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸和吡咯酸，抗菌谱 较窄，它们仅对大肠埃希菌、痢疾杆菌等大多数革兰 氏阴性菌有抗菌作用，仅用于治疗尿路与肠道感染。 以吡哌酸为代表的第二代喹诺酮类药物，主要对革兰 氏阳性菌有作用，对萘啶酸和吡咯酸高度耐药菌株也 有抑制作用，适应症仅限于尿路感染与肠道感染。,喹诺酮类药物的抗菌谱与应用,相关链接,环丙沙星与氧氟沙星等第三代喹诺酮类药物口服生 物利用度高，主要用于革兰氏阴性菌包括铜绿假单 胞菌感染，而且对革兰氏阳性菌以及衣原体、支原 体、结核杆菌、麻风杆菌等细胞内病原体均具一定 作用。 第四代喹诺酮类药物保留了第三代抗革兰氏阴性细 菌的高
10、度活性，但抗铜绿假单胞菌活性稍弱于环丙 沙星；并增强了抗革兰氏阳性细菌尤其是抗链球菌 活性，而且对结核分枝杆菌有较高活性。,喹诺酮类药物的抗菌谱与应用,课堂活动,能否通过比较书中已列举的第一代至第四代喹诺酮类药物的结构，找出该类药物产生药效的必需结构是什么？同时也可根据各代药物的抗菌谱及抗菌活性寻找一下与之相关的结构特点。,3位羧基和4位酮羰基是该类药物产生药效的必需结构部分。 7位影响该类药物的抗菌谱及抗菌活性，如引入五元或六元杂环可明显增加其抗菌活性，6位引入氟原子比6-氢的类似物抗菌活性提高30倍。,拓展提高,喹诺酮类抗菌药的构效关系,综合临床使用的喹诺酮类药物结构特点和药效评价可归纳构
11、效关系如下：,第二节 磺胺类抗菌药及 抗菌增效剂,基本结构通式与类型,抗菌增效剂,典型药物,理化性质,简 介,对氨基苯磺酰胺及其衍生物统称为磺胺类，磺胺类药物是从发现、应用到作用机制的阐明时间短、种类多的合成抗菌药，主要用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。,磺胺类药物的基本 结构通式与类型,磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺，将磺酰胺基的氮原子称为N1，芳伯氨基的氮原子称为N4。磺胺类药物的结构通式为：,由于磺胺类药物N1、N4上含有不同的取代基，所以分类方法可有三种分别是：按N1、N4上的取代基的不同分类，按作用时间长短分类，按作用部位分类。,按作用时间长短可分为： 长效磺胺如磺胺甲噁
12、唑 中效磺胺如磺胺嘧啶 短效磺胺如磺胺 按作用部位可分为： 肠道磺胺如磺胺脒 眼部磺胺如磺胺醋酰等,性状 磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味；难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。 灼烧熔融变色 不同的磺胺类药物，以直火加热可熔融，呈现不同的颜色，产生不同的分解产物。如磺胺显紫兰色，磺胺嘧啶显红棕色，磺胺醋酰显棕色。,磺胺类药物的理化性质,具酸碱两性 磺胺类药物显酸碱两性（磺胺脒除外），碱性来源于芳伯氨基，酸性来源于磺酰氨基，可溶于酸或碱（氢氧化钠和碳酸钠）。但其弱酸性小于碳酸的酸性（磺胺类药物的pKa一般为78，碳酸pKa为6.37），所以其钠盐注射液与其它酸性
13、注射液不能配伍使用。 芳伯氨基的反应 磺胺类药物一般含有游离的芳伯氨基可发生重氮化-偶合反应。另由于芳伯氨基的存在会导致磺胺类药物易被氧化变色。,磺酰氨基的反应 本类药物分子结构中磺酰氨基上的氢原子比较活泼，可被金属离子（如银、铜、钴等）取代，生成不同颜色的金属盐。可利用此性质进行该类药物的鉴别反应。如与硫酸铜作用生成不同颜色的铜盐沉淀：磺胺为绿蓝色-蓝色沉淀，磺胺醋酰为蓝绿色沉淀，磺胺嘧啶可发生黄绿-青绿-紫灰色沉淀反应。,苯环上的反应 本类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响，在酸性条件下可发生卤代反应，如易起溴代反应，生成白色或黄白色的溴化物沉淀。 N1、N4上取代基的反应 主要是N1
14、上取代基的反应，取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀，还可以发生溴代反应。,课堂活动,配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？,不能。因为磺胺类药物钠盐属于强碱弱酸盐，且磺胺类药物的弱酸性小于碳酸的酸性，配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水在煮沸、放冷数天后，会吸收空气中二氧化碳形成碳酸，溶解磺胺类药物钠盐后会导致析出磺胺类药物的沉淀。,课堂活动,根据影响药物氧化的环境因素，磺胺类药物易被氧化变色，保存时应采取的措施是：应注意调节pH值，加抗氧剂和金属离子络合剂，避光、密闭和阴凉处保存。,磺胺类药物虽然易被氧化变色，但保存得好，可贮存多
15、年而不变质，如何保存？,课堂活动,试写出磺胺类药物与氢氧化钠的成盐反应化学方程式。利用磺胺类药物可以发生重氮化-偶合反应的性质能够解决哪方面的问题？,利用磺胺类药物可以发生重氮化-偶合反应的性质能够解决与结构中不含有游离芳伯氨基药物的相互区别或鉴别问题。,典型药物,磺胺嘧啶 Sulfadiazine,化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺，简称SD。 性 质：本品遇光色渐变暗。其它性质同磺胺类药物 的理化通性。,作用：本品与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银，具 有抗菌作用和收敛作用，特别是对铜绿假单胞 菌有抑制作用，临床上用于治疗烧伤、烫伤创 面的抗感染。磺胺嘧啶的锌盐作用同其银盐。 本品的
16、抗菌作用和疗效均较好，其优点为血中 浓度较高，血清蛋白结合率低，易通过血脑屏 障渗入脑脊液，为治疗和预防流行性脑膜炎的 首选药物。,磺胺嘧啶,实例分析,下列处方是否合理？ 某患者诊断为流行性脑膜炎，医生开据了下列处方：,10%磺胺嘧啶钠注射液2ml 维生素C注射液 5ml i.v. 10%葡萄糖液 500ml 分析处方，判断其是否合理并说明原因，如不合理需 采取什么措施？,分析：不合理，磺胺类药物显弱酸性，且其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐的水溶液遇酸性药物会析出沉淀；维生素C注射液显酸性，两种药液混合会发生沉淀，所以应将上述两种注射液分别给药。,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole,曾用名新诺明(sinomine)，简称SMZ。 性质：性质同磺胺类药物理化通性。 作用：本品的抗菌谱与磺胺嘧啶相似，临床主要用于治 疗尿路感染，外伤及呼吸道感染等。本品与
