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1、,药品国际注册ANDA 申报要求与实战分析,徐 坚 2010-12-21,恒瑞的两大战略目标,创新 国际化,药品欧美注册,原料的注册： （1）美国DMF或 （2）欧洲EDMF、COS（CEP） 制剂（成品药）的注册： （1）NDA即505(b)(1)：即全新药申请 （2）ANDA (即505 j)：仿制药申请 （3）505(b)(2)：介于上述两者之间,Three types of NDAs,FDA新药申请的主要类型包括： Full NDA: 505(b)(1): “An application that contains full reports of investigations of s
2、afety and effectiveness”. ANDA (An abbreviated NDA): 505(j):“An application for a proposed drug that is identical to a reference listed drug and must demonstrate its bioequivalence”. Hybrid of the full NDA and an ANDA: 505(b)(2): An application for a proposed drug with a limited change to a previous
3、ly approved product”.,ANDA 申请（505 j）,相对于创新药而言，开发时间短，但竞争激励，利润也相对较少 在中国，有利于政府招标 获FDA批准后，该仿制药就会被加入已批准药品名录（Orange Book）中，该公司就可以生产和销售这种药物了 欧盟类似，具体要求上有些差异 全球有很多非常成功的仿制药公司：Teva、Apotex、Sun Pharm. Co. Ltd., Ranbaxy、Dr. Reddys等,仿制药的市场份额,美国仿制药约占整个处方药的一半左右 仿制药的价格约为品牌药的20%50%之间 仿制药销售总额约占整个处方药的10%左右 为了减少医疗开支，美国政府
4、是支持仿制药开发的，制订了很多相关政策、法规，如Hatch- Waxman Act（药品价格竞争和专利期修正案，1984年通过）（规定仿制药可免安全性和有效性研究-简化申请，并且可在品牌药专利到期前开始研究-Bolar修正条款） 在1984年以后，仿制药产业得以快速发展,DMF和ANDA之间的关系,制剂是真正意义上的药品 有效性、安全性和稳定性是优良制剂的基本要求 有效、速效、长效是优良制剂的更高要求 药品质量与生产场地、原辅料、包材等密切相关 申报DMF的目的是确保生产场地、原辅料和包材等符合要求，以确保药品质量。,申报批需要使用具有DMF的物料,在研发开始阶段可以不使用具有DMF的原辅料
5、申报批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原辅包材（如注射剂的西林瓶、胶塞和口服固体制剂的塑料瓶、铝塑包装等），这样不会延误药品审评 假如申报批使用的原辅包材需要但尚无DMF，则DMF应在药品申请前递交，以免延误制剂的审评。,仿制药研发基本要求,仿制药必须与RLD（Reference Listed Drug）化学相同（活性成分相同、剂型相同、规格相同）、用法相同（给药途径和适应症相同）和生物等效 批间质量稳定 在cGMP标准下生产 仿制药：对于注射剂，因为无需做BE研究，所以处方必须与RLD一致，只能在pH调节剂、抗氧剂和防腐剂的量上可以与RLD有差别，但要justify。对于口服固体制剂，
6、处方工艺可以与RLD不相同（辅料种类、用量和片重等可以与RLD不一致），但BE研究要等效,仿制药研发基本要求,仿制药在包装、颜色、形状、味道等方面与RLD可以不一致，在不涉及专利的情况下也可以一致 如果品牌药片剂有刻痕（“-”或“+”），FDA要求仿制药也要有刻痕，如果品牌药先有刻痕，后又取消，仿制药可以保留或取消刻痕。如果品牌药从无刻痕改变为有刻痕，仿制药也一定要增加刻痕。,仿制药研发基本要求,RLD由FDA指定，在FDA网站上可以查到 当固体制剂有多个规格时，处方应尽可能采用等比放大的方式，对于特别小规格的制剂，也可以采用等片重的方式，目的是申请某些规格（通常是小规格）的BE研究豁免,RL
7、D（Reference Listed Drug）,仿制药申请必须采用FDA指定的参照药品进行对比实验 注射剂：配方比较 口服固体制剂：进行体外溶出和生物等效性研究 目的是使所有的仿制药都与同一标准比较，以避免可能出现的仿制药之间、以及与品牌药间仿制再仿制的差异不断叠加,仿制药有效成分和辅料,有效成分：必须含有同样的活性成分（同样的晶型、同样的含水物、同样的盐型，否则就属于505b2） 辅料：可以不一样，只要能够证实生物等效性即可： -尽量使用列入IIG数据库的辅料 -所用辅料的检测标准规范必须符合FDA的要求 -用量一般不能超出FDA所规定的上限。,非活性成分数据库,IIG（Inactive
8、Ingredient Guide）：非活性成分数据库 -如果使用了不在数据库的辅料 -如果用量超出了上限 申报者必须进行分析，确定其合理性。 如有确切的科学依据（例如已有FDA审批产品曾用此辅料或此用量），也可以使用 如不肯定，应事先咨询FDA，必要时可进行毒理试验。,辅料安全性评价的指导文件,FDA在2005年5月18日颁布了一个指导文件Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients（评价制药辅料安全性的非临床研究），详细阐明了在创新药、仿制药、非处方药和生物药制剂中使用新颖性辅料或非寻常含
9、量的普通辅料的安全性要求。,如何开展ANDA工作？,第一部分：发展战略 第二部分：处方前研究 第三部分：处方研究 第四部分：工艺优化和注册 第五部分：工艺验证 第六部分：批准前的cGMP审计（PAI）,ANDA申请程序(2-3年的时间 ),研发阶段（未含正式BE研究）,Docetaxel制剂研发,一个完整的研发过程举例,一个完整的研发过程举例,品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战,仿制药在递交ANDA申请时，必须做两件事： 递交专利申明书 -Paragraph I：申明RLD无专利 -Paragraph II：申明所有专利已经全部过期 -Paragraph III：列出所有未过期专利号及有效期，并
10、申明不在专利过期前上市销售 -Paragraph IV：申明所涉及的专利不成立，即专利挑战（不侵犯黄皮书中所列专利或认为黄皮书中所列专利无效或不可执行）,品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战,如果递交了Paragraph IV certification，ANDA申请者必须在递交后的20天内通知品牌药持有者 如果是前三段申明，一般会有很多竞争者，如果是第四段申明，就要做好法律诉讼准备。,专利和行政保护期,美国医药专利的注册隶属于Patent Trade Office（PTO，专利商标局）管理，而不是FDA管理 FDA要求品牌药公司向FDA登记其有关药品的专利（列在橙皮书内）是为了便于对仿制药的审批
11、,FDA的Orange Book（橙皮书）,Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations（经治疗等同性评价批准的药品名单，书皮颜色为橙红色，1984开始，按月更新） 按治疗等同性分类，并提供专利和保护期信息 品牌药公司必须在FDA新药批准的30天内登记所有相关的专利，并可随时加列新专利 FDA并不审查专利的合理合法性，被FDA登记不等于专利就是成立的。,美国专利局授予的专利保护期,Uruguay Round Agreements Act（乌拉圭回合协议法，1994年12月8日签署）： -将专利从被批准日算起的17
12、年保护期变更为从最早申报日算起的20年保护期 -1995年6月8日以后注册的专利按新规定执行 -在此之前注册的专利，按旧法和新法规定中专利期算法中较长的数字生效 -专利的实际有效期远小于20年，毒理试验、I、II、III期临床试验，资料整理、审批上市平均需要约8年的时间，故专利实际生命只有12年左右,药品价格竞争和专利期恢复法,Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act（1984） -允许药品专利获得长达5年的专利期延长 -目的是鼓励新药的研发、补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程中所失去的时间 -但药品批准后的附有延长的总专
13、利期不得超过14年，如果药品在批准上市时仍持有14年以上的专利保护期，该药品边不具专利延长资格,FDA授予的市场专营保护期种类,新化学实体（NCE）-5年保护期 外加的临床研究-3年保护期 罕见病药品-7年保护期 儿科实验-6个月保护期 首次仿制药（专利第四段申明）-180天保护期,仿制药生产商挑战专利获胜能 得到180天市场独占期,第一家专利挑战获胜的仿制药申报者可获得180天市场专营行政保护期 获胜包括两方面：品牌药生产商未申诉，或仿制药公司法律胜诉。还有一种情况就是在30个月内官司未了但专利已经到期了，FDA也会批准该仿制药上市 180天：从该仿制药上市的第一天，或从仿制药公司法律胜诉的
14、当天，两者取其早 180天内仿制药价格可高达品牌药的80%，并获取较大的市场份额 在180天内，FDA不再批准相同的仿制药上市，直至180天期满后。,品牌药生产商的反击,30个月专利诉讼遏止期：品牌药持有者在接到专利挑战法律文本后，可在45天向法院提起诉讼，同时FDA对ANDA的批准自动延期30个月 在此期间FDA并不停止对ANDA的评审，如资料合格，FDA会发给Tentatively Approved 如果30个月到期后诉讼未结案，则FDA可以批准仿制药上市（官司还可以继续打） 如果30个月内有判决，则按判决结果决定ANDA批准与否。,30个月专利诉讼遏止期,如果仿制药生产商胜诉，则获得18
15、0天市场独占期 如果品牌药生产商胜诉，FDA不会批准仿制药上市 Hatch-Waxman Act法案条款并不适用于生物制品，到目前为止美国还没有任何批准仿制生物药品的法规政策，因而美国目前还没有仿制生物药品上市，但预计相关法规会很快制订并颁布。,授权上市的仿制药,Authorised Generics：指品牌药公司以合同形式授权某仿制药公司生产销售其专利产品，并以仿制药价格销售。为打击“敌视性仿制药公司”专利挑战的积极性，在挑战者180天市场独占期之前，签署合同允许某仿制药公司以其品牌药抢占仿制药市场，这样在既成事实上使专利挑战者不据任何价格优势。,联手互利-180天保护期交易,180天保护期
16、（market exclusivity）：从仿制药上市的第一天或专利官司胜诉的那天算起，两者取其早 经常出现30个月的遏止到期了但官司还未了结，FDA也批准了仿制药上市，但仿制药生产商未必选择立即上市，首位仿制药产品迟迟不上市，其它各公司的仿制品就全部不能开始销售，品牌药公司与仿制药公司订立私下协议，前者以某种形式付款给后者以作为拖延该仿制药上市的报酬（垄断市场，但很难被起诉，患者买单） 可见专利的到期并不能保证仿制药立即上市,仿制药的审批,由FDA医药评审与研究中心（CDER）属下的仿制药办公室（Office of Generic Drugs,简称OGD）审批 如果仿制药参照药不在橙皮书上所列，则按NDA途径申报 审批时间一般为12个月至几年不等（受申请资料的质量和专利因素的影响） 审查重点是：生物等效性、化学生产/微生物控制、标签说明、现场检查,仿制药的批准原则,“先报者先审评”,注册文件要求,CMC：Chemistry、Manufacturing、 Control CTD：Common Technical Document,ANDA内容和形式要求,AND
