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1、治疗心力衰竭的药物 Treatment of chronic or congestive heart failure,海南医学院.药理学 刘 嫱 470048098,慢性心功能不全 （chronic or congestive heart failure，CHF）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,CHF药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，20世纪20年代） 心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代） 心循环模式（强心+利尿+扩
2、血管药，7080年代） 神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,一、强心苷类 cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。 临床常用的有地高辛(digoxin)
3、,洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,甾核 Steroid,不饱和内酯环 Lactone ring,三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of Digoxin,苷元 aglycone (正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。,【体内过程】 1、吸收：取决于甾核上极性基团的数目 2、分布：地高辛在心、肾、骨骼肌中的 浓度较高。 3、代谢： 洋地黄毒苷地高辛快速洋地黄 4、排泄：经肾排泄。,【Effect and Mechanisms】 对心脏的作用 对心
4、肌收缩力作用 对心率影响 对心肌耗氧量影响 心肌电生理特性影响 对ECG影响 对神经-内分泌作用 对血管及肾脏的作用,地高辛（digoxin）,正性肌力作用(Positive inotropic action): 心肌收缩敏捷而有力。,1.对心脏的作用,特点： 加强心肌收缩力； 降低衰竭心脏的心肌耗氧量； 增加衰竭心脏的心输出量。,影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量 ,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换 Cell内Na+短暂 Cell内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点
5、自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 Cell内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,禁钙，补钾,1.对心脏的作用,减慢心率（负性频率作用） Negative chronotropic action： 特点：只减慢CHF心脏窦性频率 机制：治疗量:心输出量敏化窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经心率； 大量: 直接抑制窦房结 意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于心输出量;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。,对心肌电生理特性的影
6、响 窦房结自律性 房室传导 心房ERP 大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。 浦肯野纤维自律性，ERP 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,1.对心脏的作用,与增加迷走神经活性有关,用阿托品可对抗,地高辛对心电图的影响,治疗量 最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP 2相缩短有关。 P-R间期延长，说明房室传导 Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。 P-P间期延长，说明心率减慢. 中毒量：可引起各种心律失常,2.对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用 治疗量：直接兴奋迷走
7、神经，减慢心率。 中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），引起心律失常发生。还可兴奋CTZ而引起呕吐。 神经内分泌作用 Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进心房肽（ANP）分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用。,3.对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流 肾脏作用：心输出量肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,1. 慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,临床应用,2. 某些心律失常： （1）心房颤动 ：350-600次/分，不规则。,（2）心
8、房扑动：250-300次/分，规则,CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。,（3）阵发性室上性心动过速（现已少用）。,CG可缩短心房的有效不应期，折返冲动 ，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。,(1)对伴心房颤动及心室率快、高血压、心瓣膜病、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好。 (2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。 (3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，无效。,【不良反应与注意事项】,1）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻。（早期中毒） 2）CNS
9、：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等：停药指征） 3）心脏反应：各种心律失常，危险！ 快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药； 4.注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍 -合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。,【中毒预防措施】,中毒救治停药！,补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞 争Na+-K+-
10、ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复 酶活性； /抑制迟后除极 利多卡因： 室性心动过速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体Fab片段： 极严重中毒。,给药方法,经典给药法：较少采用 每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loading dose)的维持量法，可减少中毒发生率. 地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。,OK,二、RAAS系统,血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂 抗醛固酮药,效应,AT1受体,ACE,A
11、ng原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长 促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体 拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,药理作用 1）抑制AngI转化酶的活性： AngII生成 降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调1 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解 醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基 2）改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。 3）抑制并逆转心肌肥厚及心室重构。,4）抗
12、糖尿病作用： 增加对胰岛素的敏感性（通过增加缓激肽在血中的含量）。,ACEI逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。 1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含 量 蛋白质合成促生长作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖,【临床应用】,1充血性心力衰竭： 抑制Ang的形成，干预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。,2高血压和糖尿病肾病： ACEI是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。,AngII受体(AT1)拮抗药
13、抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率 药物有：氯沙坦（losartan）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,三、利尿药(Diuretics),1. Effects on CHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 （促钠，血管 内Ca2+） 2. Clinical uses： 轻度CHF： 噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯,四、血管扩张药,特点： （1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 （2）不
14、良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等； （3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,四、血管扩张药,硝酸酯类：扩张静脉，降低前负荷 肼曲嗪：扩张小动脉，降低后负荷 硝普钠：降低前、后负荷 哌唑嗪：扩张动、静脉，降低前、后负荷,五、-Blocker,【Effect and Mechanism】 拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌 、 RAS） 上调受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、
15、比索洛尔（bisoprolol）,Clinical Uses: 以NYHA心功能分类-级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。,五、-Blocker,1.非强心苷类正性肌力药 磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正 性肌力和扩血管外周阻力心输出量。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone),六、其他：,米力农、维司力农(-),PDE-,cAMP,肌浆网受磷蛋白磷酸化,非磷酸化受磷蛋白,钙泵功能,2.钙通道阻滞药（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗 长效CCB
