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1、神经系统 遗传性离子通道病,沈东超,目录,离子通道简介,疾病通道,通道疾病,一、离子通道简介,离子通道在膜上形成特殊的亲水性孔道，当感受到一定的刺激时，孔道开放可有选择性地让某种离子通过膜而顺其电化学梯度进行被动转运，并产生膜电流。 3种状态：静息关闭、开放、失活关闭。 3种过程：激活、失活、复活。,电压门控通道,电压门控通道是离子的传导性受膜电位变化影响的一类通道，通道上存在对膜电场敏感的电压传感器，其将触发通道发生空间构象变化，影响通道的开放和关闭。 电压门控通道家族包括：钠、钾、钙、氯离子通道。,Na通道,已发现10种Na通道亚型，即Nav1.1-1.9和Nax 根据对河豚毒素（TTX）
2、的敏感性分为 TTX-S：Nav1.1、1.2、1.3、1.4、1.6、1.7 TTX-R：Nav1.5、1.8、1.9 Nax为浓度敏感型，而非电压敏感型 钠通道由、亚基组成 ：形成亲水通道 ：调控通道动力学及电压门控性,K通道,电压依赖性钾通道 钙依赖性钾通道 内向整流钾通道 K通道由四个亚基组成， 6个跨膜螺旋(S1-S6) 折叠构成通道内衬 S4段是电压感受器。,K+ channel,4th subunit not shown,电压依赖性钾通道,延迟整流钾通道：Kv1-Kv9， 与细胞膜的复极化有关。 瞬间外向钾通道:IA或Ito（Ito1、Ito2） 参与动作电位期的复级过程 起博电
3、流：If 是窦房结、房室结和蒲肯野纤维的起博电流之一,钙依赖性钾通道,Kca 是调节血管肌源性张力的主要离子通道之一,内向整流钾通道,内向整流钾通道：Kir 参与动作电位3相复极，维持4相静息电位 ATP敏感的钾通道: KATP 代谢性调节K+外流通道 Ach激活的钾通道：Kach 被Ach和GTP激活，电导大、门控过程快,Ca通道,电压门控性Ca通道 T型：低电压激活，迅速失活 L、N、P、Q、R 型：高电压激活，缓慢失活 激动剂-受体门控性Ca通道 NMDA受体是Ca2+进入神经细胞的通道 ATP受体是Ca2+进入平滑肌的通道 机械操纵型Ca通道 对机械牵张敏感,L型Ca2+通道的组成,C
4、l通道,电压门控Cl通道：ClC 阴离子选择性、电压依赖性、巨大电流调节功能 氨基酸受体Cl通道 氨基丁酸-A（GABAA）受体Cl通道 甘氨酸受体（GlyR）Cl通道 形成抑制性突触后电位，抑制神经元放电,配体（受体）门控通道,配体门控通道的离子传导性变化受配体与通道受体结合的影响。 配体包括：Ach、谷氨酸、GABA、甘氨酸及环核苷酸等等。,ACh受体通道,烟碱型：含5个亚基，每个亚基含4个螺旋区域M1-M4。M2区域形成离子通道的中央孔道，组成该孔道的氨基酸带较多的负电荷，阳离子选择性易于通透。 毒蕈碱型：为第二信使门控通道，通过G蛋白受体的激活来启动。,谷氨酸受体通道,离子型：分为NM
5、DA、AMPA/KA和KA受体通道，当神经递质与受体结合，通道开放，Na+、K+、Ca2+进入细胞，产生兴奋效应。 代谢型：G蛋白偶联受体家族，为第二信使门控通道。,GABA受体通道,GABA-A：离子型受体，受GABA激动。由5个亚单位组成，当神经递质与受体结合，通道开放，Cl-进入细胞，产生抑制效应。 GABA-B: 代谢型受体，受GABA和巴氯芬激动。可与Ca2+、K+通道和G蛋白偶联。 GABA-C：离子型受体，受与GABA机构相似的化合物激动。也与Cl-通道偶联。,甘氨酸受体通道：抑制性离子通道,离子通道病,需要明白的两个问题 1、间歇性发作： 通道基因突变产生“细胞膜兴奋性改变”，
6、其在可兴奋组织中导致发作倾向。 通道的显著变异可能对细胞膜兴奋性产生更严重的影响，导致个体死亡表型。,离子通道病,2、怎样理解通道功能失调 1）类型：功能增强：变异增强通道的功能 功能减弱：变异削弱通道的功能 负性作用：变异干扰通道蛋白活性 2）特征：定位选择性 通道相互依赖性 遗传异质性 表型异质性,定位选择性,离子通道的解剖定位决定他们的功能 如钠通道的功能紊乱 在中枢神经系统导致热性惊厥 在肌肉导致高钾周期性麻痹,通道相互依赖性,神经元和肌细胞膜的正常兴奋性需要许多离子通道的联合作用 如神经细胞的动作电位源于钠离子传导的快速增加，而钾通道的激活则有助于细胞膜的复极化,遗传异质性,通道蛋白
7、的功能可能被多个基因所调控，不同的基因变异可产生相同的疾病表型 如至少56种基因变异导致先天性肌无力综合征，尽管通道功能失调可能有不同的机制，最终仍是神经肌肉结合处的一个功能紊乱,表型异质性,相似的基因变异可产生不同临床表型 如肌钠离子通道基因的相似变异可导致高钾周期性麻痹、先天性肌强直病或其他肌强直病,二、疾病通道,中枢和周围神经系统 主要的表现型包括：癫痫、发作性共济失调、偏头痛、神经病理性疼痛、过度惊骇症、神经性肌强直 运动终板和骨骼肌 主要的表现型包括：先天性肌无力综合征、非营养不良性肌强直、周期性瘫痪、兴奋-收缩偶联功能障碍,1、中枢和周围神经系统,1) 特发性癫痫 部分性癫痫：夜间
8、额叶癫痫 继发性全面性癫痫：良性家族性新生儿惊厥、良性家族性（新生儿-）婴儿惊厥 原发性全面性癫痫伴热惊厥：全面性癫痫伴热性惊厥附加症、婴儿严重肌阵挛癫痫、顽固性儿童强直阵挛性癫痫 原发性全面性癫痫不伴热惊厥：儿童或青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、觉醒时全身强直阵挛性癫痫,部分性癫痫,夜间额叶癫痫（EFNL） 特征：儿童期频繁小发作，伴运动过度或强直表现，特别是夜间丛集发作 外显率：70-80% 突变：神经元烟碱型Ach受体通道 CHRNA4：编码4 CHRNB2：编码2 CHRNA2：编码2 机制：通道功能增强或减弱，Ach敏感性增加,继发性全面性癫痫,良性家族性新生儿惊厥（BFNS） 特
9、征：出生后1周内发作，几周至几月时消失，可有部分性起源，常为半强直或阵挛症状或呼吸暂停，或可表现为全面发作。成人期复发率15%。心理运动发育正常，可有学习障碍。 外显率：85% 突变：Kv7.2和Kv7.3，两者相互作用，并形成所谓的“M-电流”（因能被毒蕈碱受体强烈抑制而得名，对调控神经元动作电位的发放至关重要） 机制：钾电流降低20-30%,继发性全面性癫痫,良性家族性（新生儿-）婴儿惊厥 特征：良性家族性新生儿-婴儿惊厥（BFNIS）发生于新生儿-婴儿期，良性家族性婴儿惊厥（BFIS）发生于3-12月。后者还可有其他神经功能障碍，如发作性运动障碍或偏头痛。 BFNIS的突变：SCN2A：
10、编码哺乳动物脑部电压门控钠通道的一个亚基 机制：通道功能增强，神经元兴奋性增加 年龄依赖性如何解释：Nav1.2于发育时期在皮层和海马主要神经元的轴突起始段短暂表达，而后期这些部位为Nav1.6所替代。,原发性全面性癫痫伴热惊厥,全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+） 特征：儿童期起病，热惊厥伴同一谱系内多样的非发热性癫痫发作。个体可在6岁随后仍存在热惊厥或出现非发热性全面强直阵挛发作。疫苗和其相关的发热可触发第一次发作。 外显率：60% 神经元钠通道缺失突变：SCN1A（编码）、SCN1B（编码1），机制为通道功能减弱 GABA-A受体突变： GABRD和GABARG2，后者的变异引起GA
11、BA激活的氯电流降低，减少了抑制性电流，使兴奋性增高,原发性全面性癫痫伴热惊厥,婴儿严重肌阵挛癫痫（SMEI） 特征：1岁内起病的阵挛或强直-阵挛发作，常与发热相关。病程中可出现非发热性全面肌阵挛、失神，也可发生单纯或复杂性部分癫痫。儿童早期出现认知功能恶化。与GESF+可以重叠，可被视为GESF+最严重的表型。 顽固性儿童强直阵挛性癫痫（ICEGTC） 特征：与SMEI类似，但无肌强直。也可视为GESF+的一种 SMEI和ICEGT的突变：SCN1A（编码Nav1.1） 儿童期早期癫痫发作的标准诊断应进行SCN1A的基因筛查,原发性全面性癫痫不伴热惊厥,儿童失神（ECA） 特征：6岁时起病，
12、发作短暂，丛集发作 变异：GABA-A受体：GABRG2（编码2）、 GABRB3（编码3亚基）、GABRA1（编码1） ECA易感性的变异部位：CACNA1H：编码神经元电压门控性T型Ca通道 青少年肌阵挛（EJM） 特征：肌阵挛抽搐，特别是上肢远端，无意识丧失，醒后出现或由睡眠剥夺触发。 变异：GABRA1：编码GABA-A受体1亚基 CACNB4：编码Ca通道亚基 EJM易感性的变异部位：CLCN2：编码Cl通道,2）共济失调,发作性共济失调 脊髓小脑性共济失调,发作性共济失调（EA）,特征：发作性小脑共济失调，可由应激、惊吓、锻炼触发 EA1：与神经性肌强直相关，常表现为发作性躯干和肢
13、体的共济失调和构音障碍持续数秒至数分钟，无眼震。常与儿童期或青少年期出现，30岁时可自发改善。突变为KCNA1，编码Kv1.1。 EA2：共济失调持续更长，发作间期可有凝视诱发的轻微眼震。半数病人发作前有眩晕、恶心、呕吐。超过半数存在偏头痛。外显率80-90%。突变为CACNA1A，编码神经元P/Q型Ca通道的1亚基，即Cav2.1。 EA5:表现与EA2相似，突变为CACNB4，编码Ca通道4亚基,脊髓小脑性共济失调（SCA）,特征：进展性的小脑、脑干、脊髓功能退化。永久性构音障碍、眼外肌运动缺陷和步态共济失调。 SCA6：由Ca通道CACNA1A基因的CAG重复扩增引起。扩增越长，疾病出现
14、越早。,3）偏头痛,家族性偏瘫型偏头痛（FHM）：特征为单侧偏头痛，伴恶心、畏光、畏声。发作前有先兆，可为失语、构音障碍、眩晕、同向性偏盲、手-口感觉异常和单侧偏瘫。 FHM1:先兆时间长，可有意识模糊、意识丧失。发作间期，某些家系存在癫痫、视网膜退化和持续的小脑功能异常。突变为Cav2.1功能增强。 FHM2：常染色体1q21-23的ATP1A2基因突变，其编码星形细胞Na+/K+-ATP酶3。不属于离子通道病。 FHM3：SCN1A基因突变，编码神经元Nav1.1。,4）神经病理性疼痛,Nav1.7与三种疼痛疾病相关 遗传性红斑性肢痛病（IEM）：SCN9A基因突变引起通道功能增强。表现为
15、手脚发作性烧灼痛、红斑和轻微的肿胀，可由温度升高或锻炼诱发。可于1岁时起病也可与成年发病。 阵发性剧痛症（PEPD）：通道功能增强，引起通道快激活受损并产生持续的复极化电流，使背根神经节过度兴奋。表现为由排便或肛周区域探查引起的剧痛伴面色潮红，有时可伴有肌强直非痫性发作和心功能异常。 先天性无痛症（CIP）：失功能突变使通道蛋白被截断，引起无痛症和嗅觉丧失。患者无法感知刺痛、骨折、唇舌咬伤或烫伤，但无其他感觉、运动或认知缺陷。,5）过度惊骇症（Hyperekplexia）,也称为惊跳症或僵婴综合征，是一种罕见的非痫性障碍，表现为对听觉、视觉或其他刺激呈过度惊吓的反应。为常染色体显性遗传。甘氨酸
16、受体基因突变，GLRA1编码GlyR1亚基，GLRB编码GlyR亚基。 症状始于出生，婴儿表现为肌肉僵硬，被抱起时加重，睡眠时小时。可引发致死性呼吸暂停。轻拍患儿的鼻梁或下巴可引发放大的头回缩反射。肌张力亢进1年后逐渐缓解，而过度惊吓终生存在。成年患者行走时腿部僵直，步基增宽，但无痉挛状态。受到过度惊吓时可引发短暂的全面僵直，使患者“僵硬如棍”而跌倒，意识清醒而无法自我保护。可选用氯硝西泮。,6）神经性肌强直（Neuromyotonia）,也称为周围神经高兴奋性（PNH），以骨骼肌自发的、持续的过度活动为特征。肌肉颤搐和痛性痉挛最为常见。在进展较为完全的患者中也可见僵硬、假性肌强直、假性手足搐搦和无力。以上特征均由肌肉收缩触发或加重。肌肉过度活动在睡眠及全麻时持续存在。严重病例可见小腿肌肉肥大，而远端肌肉萎缩。受损严重的儿童可有生长迟滞。 共有三种类型，一种由髓蛋白PMP22变异引起，也称作遗传性运动感觉神
