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1、缺血-再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury),休克、DIC微循环再通 冠脉解痉、各种动脉搭桥术 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通） 心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等,第一节 概述,Clinical practice:,缺血的组织或器官在一定条件下恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。 特点 1.可逆损伤 不可逆损伤；2.具有器官普遍性,概念,“钙反常”（calcium paradox) “氧反常”（oxygen paradox) “pH反常”（pH par
2、adox),（一）自由基概念和类型,自由基外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称 1.氧自由基 2.脂性自由基,O2,O2,一、自由基,（二）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制,1 、 黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）,黄嘌呤氧化酶(XO) 10% 黄嘌呤脱氢酶(XD) 90% XO xanthine oxidase XD xanthine dehydrogenase,ATP ADP AMP 腺嘌呤核苷 黄嘌呤脱氢酶（XD） 次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶（XO） 次黄嘌呤 黄嘌呤+O2.-+H2O2 O2 黄嘌呤氧化酶（XO) 尿酸+O2+H2O2 OH.,缺血期,再灌注期,腺
3、嘌呤,Ca ATP,Xanthine oxidase,XO,O2,钙依赖性蛋白酶,3 线粒体功能障碍 缺血后ATP 的产生Ca2+进入线粒体细胞色素氧化 酶的功能失调: O2+4eH2O+ATP O2+e O-2 +e H202+e OH +eH20 +O2+e O-2 Ca2+进入线粒体使Mn-SOD减少 清除OFR的能力,4. 儿茶酚胺,CA,正常代谢,肾排出,（应激时80%O2）,肾上腺素红+,O-2,自氧化,自由基,Organic substance O2,oxidation,H2O,CO2 (carbon dioxide),energy,ADP+Pi ATP,energy,Synth
4、esis Metabolism Transport Muscle contraction Transmit,（三）OFR的损伤机制,1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) （1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑制 （3）线粒体膜 ：ATP生成障碍,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,脂质-脂质交联,O,二硫交联,脂质-蛋白 质交联,氨基酸 氧化,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA,2. 对蛋白质的损伤作用,3. 破坏染色体及核酸,80%由OH所致,二、钙超载（calcium overload）,Na + -Ca
5、2+载体,Ca2+ B Pr,Mt,SR,Ca 2+,Ca 2+,细胞内钙积聚,Ca2+泵,Ca2+,Ca2+,正常: 细胞外Ca2+ 10-3mol/L 细胞内Ca2+ 10-7mol/L 细胞外Ca2+ 是细胞内Ca2+ 10000倍 依赖ATP的钙泵 钠钾泵 Na+-Ca2+交换系统,细胞膜,细胞内,维持因素,肌浆网（SR） 钙结合蛋白（CaBP) 线粒体摄取,(一) 钙超载的机制,1. Na+ -Ca2+异常交换 胞内Na+、H+、NE- 1R- PLC-PKC 2. 细胞膜损伤，通透性 疏松、膜磷脂降解、OFR 3. 线粒体受损,Na+-Ca2+交换异常（钙超载时进入细胞的主要途径）
6、 正常：3个Na+ 1个Ca2+ 影响因素： （1）跨膜钠浓度梯度 （2）细胞内的氢浓度 此外还有Ca2+ ATP Mg2+,Ca2+,3Na+,K+,Na+,（1）细胞内高Na+直接激活Na+-Ca2+交换蛋白 缺血 ATPNa+泵细胞内Na+ 激活Na+-Ca2+交换蛋白Ca2+进入细胞,ATP,Na+,Ca2+,(2)细胞内高H+间接激活Na+-Ca2+交换蛋白 质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内H+的变化调节 Na+o H+o Na+i H+i 缺血时：无氧代谢产生H+增多 再灌时：组织间液H+迅速减少细胞内外较高的 H+浓度差激活Na+/H+交换蛋白细胞内 Na+ 激活钠泵 激活N
7、a+-Ca2+交换蛋白,Na+,H+,再灌时 H+,H+,Na+,Ca2+,缺血时 H+,（3）PKC间接激活Na+-Ca2+交换蛋白 如1肾上腺素能受体激活G蛋白-PLC H + /Na +交换激活,(二）钙超载引起组织细胞损伤的机制 1. 线粒体功能障碍 胞浆Ca2+ 线粒体摄钙 早期：代偿 晚期：磷酸钙形成 ATP消耗、生成 2.激活膜磷脂酶 分解膜磷脂 细胞膜和细胞器膜的损伤 3.再灌注性心律失常 一过性内向离子流,4.促进氧自由基生成 激活XO 5.使肌原纤维过度收缩 (1)胞浆内高Ca2+ (2)再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用,三、 微血管损伤和白细胞的作用 （一）缺血-再
8、灌注时VEC与白细胞激活 VEC激活表现为: 释放多种细胞粘附分子 （adhesion molecule） 由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。,白细胞组织浸润的机制,趋化（PAF、LTs）,粘附,初始粘附 牢固粘附,定位 释放,组织,持续的缺血缺氧,CAMs 上调,（二）血管内皮细胞与中粒的损伤作用,1. 微血管损伤 引起无复流(no-reflow phenomenon)现象 血流变、管径、壁通透性改变 OFR、溶酶、细胞因子
9、 细胞粘附、聚集、堵塞血管 增加血管通透性组织水肿,无复流,No-reflow phenomenon,Rheology(is concerned with the flow and deformation of materials experiencing an applied force). Microvascular calibre Membrane penetrability,2.细胞损伤,第三节 机体的变化,一、 心肌缺血-再灌注损伤的变化 （一）心功能变化 1.再灌注性心律失常 特点： 室性心律失常为主 电生理改变： 兴奋性、传导性 ECG改变：缺血心肌对应部位ST段抬高，R波振幅
10、再灌使R波振幅迅速，ST段高度恢复原 水平，Q波出现, 心律失常,影响因素： 缺血时间 缺血心肌的数量 缺血的程度 再灌注血流速度及电解质紊乱情况 发生机制： 缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差 异，易形成兴奋折返 -R对CA反应性、自律性、室颤阈 KATP激活，心肌电解质紊乱,2. 心肌舒缩功能：CO 心肌顿抑myocardial stunning ，又称迟呆心肌 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。 自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制,Stunning,（二） 心肌代谢变化： ATP及CP减少,核苷酸类物质下降. （三）心肌超微结构变化 肌纤维
11、孪缩,严重时有收缩带形成,肌丝断裂,溶解;线粒体损伤(空泡形成,嵴肿胀,断裂,溶解等.),二、 脑缺血-再灌注损伤的变化 （一）能量代谢障碍 ATP CP G 糖原乳酸 cAMP cGMP,磷脂酶激活,游离脂肪酸增加,脂质过氧化, 氨基酸代谢有明显变化：兴奋性 抑制性 （二）脑结构变化 脑水肿,脑细胞坏死.,Brain ischemia/reperfusion injury,Brain ischemia energy substance lactate,cAMP cGMP,cAMP cGMP,Peroxide reaction,Phospholipid lysis,PLC,Free fatty
12、 acid,reperfusion,Free radical,Injury,三、Intestine ischemia/reperfusion injury,肠管缺血时，液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。缺血后再灌注，肠管毛细血管通透性更加升高。 从形态学变化来看，严重肠管缺血所致损伤的特征为粘膜病变（粘膜损伤）。不论人和动物，在出血性休克及局部肠管缺血后出现肠粘膜损伤。粘膜损伤的特点表现为：广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破坏，出血及溃疡形成,此必导致广泛的功能（如吸收）障碍及粘膜屏障的通透性增高，使大分子得以通过。,第四节 防治原则 1 尽早恢复血流、控制再灌注条件 低压、低流、低温、低pH、低钠、 低钙 2 改善缺血组织的代谢 补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP 3 清除自由基 （1）低分子清除剂:VitE VitA VitC 半胱氨酸GSH和 NADPH等。,（2）酶性清除剂：SOD CAT。 4 减轻钙超载 Ca2+离子阻断剂 5 其他 内外源性细胞保护剂 药物预处理等,
