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1、免疫抑制剂在器官移植中的应用,南京医科大学附属南京第一医院 贾瑞鹏,移植目前存在的问题,移植免疫耐受机制不清楚； 器官克隆技术在实验阶段； 干细胞移植在实验阶段。,药物应用存在的问题,移植物的长期存活：不乐观； 感染、心血管疾病的发生； 肝、肾毒性，血液系统毒性。,免疫抑制药物研究的时间表,免疫抑制剂的应用现状,免疫抑制剂的应用十分广泛。 在器官移植中的应用发展迅速。 免疫性疾病中的发展相对滞后，系统掌握免疫抑制剂的基础知识，合理地应用于免疫性疾病的临床，十分迫切。,内容提纲,免疫抑制剂的种类及作用机理 不同免疫抑制剂作用特点 应用免疫抑制剂的策略、原则、发展,Modes of Action
2、of Currently Available Immunosuppressants,Calcineurin inhibitors Cyclosporine Tacrolimus Purine synthesis inhibitors Azathioprine Mycophenolate mofetil Nonspecific prednisone,Target of Rapamycin inhibitor Sirolimus Polyclonal antibodies (bind several CDs) Thymoglobulin Atgam Monoclonal Antibodies Bl
3、ocks Il-2 receptor Daclizumab Basilixmab OKT3 (anti-CD3),免疫抑制剂的分类,药理学制剂-非生物性 1.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 2. Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 3.Natural Substance a)皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide),药理学制剂-生物性
4、制剂,1.抗体类 a)多克隆抗淋巴细胞（ALG）,抗胸腺球蛋白（ATG） b)鼠单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c)人体化单抗 Anti-IL2R chain 2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL10 , IL4 ,TGF , IFN-, IFN-受体。,环孢霉素（CsA）及普乐可复（FK506）,二者均有抑制T淋巴细胞特别是CD4的活化及增 殖； CsA通过与胞浆内的受体蛋白Cyclophilin (环孢亲和素）的结合
5、形成复合物，后者与 Calcineurin 相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括NFAT，抑制了 IL2的基因转录。 FK506与胞浆内FKBP12相结合,从而与 Calcineurin 发生反应，抑制IL2基因的表达。,MHC/Ag,TCR,Ca2+,CALCINEURIN,PHOSPHATASE,NFAT,*NFAT,*NFAT,IL-2 ENHANCER,BLOCK,CsA,FKBP12,FK506,CYCLOPHILIN,Activation,CsA与 FK506比较,CsA FK506 IL2抑制作用 防止器官移植急排 对CD4的作用 对CD8的作用 （nai
6、ve） (primed) 对IL10的作用 - 副作用: 多毛、齿龈增生 - 高血压、高脂血症 - 肾毒性 高血糖 - 神经系统 - 对TGF的作用 提高TGF - 抑制TGF受体 - ,免疫抑制剂的分类,药理学制剂（非生物性） 1.Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b) TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物:Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 3.皮质激素类 4.雷公藤内酯醇(Triptoli
7、de) 5.FTY 720(虫草提取物),雷帕霉素(Rapamycin),虽与FKBP结合,但并不抑制Calcineurin。Rapa与FKBP12 相结合的复合物作用于TOR (target of Rapamycin) ,后者是一种激酶,在细胞分裂中起重要的信息传递作用.复合物阻碍了细胞从G1期至S期DNA的合成,同样抑制了 T细胞的增殖.,Action of Rapamycin,No Rapamycin Rapamycin,Receptor ligation,P,S,S,TOR,TOR,Rapamycin: FKBP complex,FK-binding protein(FKBP),Act
8、ive site,TOR autophosporylation activates downstream events, e.g.P70 S6 kinase activates translation,Steric hindrance of function (autophosporylation ?) prevents activation of translation,Serine,免疫抑制剂的分类,药理学制剂（非生物性） 1.Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b) TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a)
9、 非选择细胞毒药物:Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 3.皮质激素类 4.雷公藤内酯醇(Triptolide) 5.FTY 720(虫草提取物),MYCOPHENOLATE MOFETIL(MMF) 霉 酚 酸 酯,Cell Cept 骁 悉,MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作 用，可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制DNA合成，阻断T、B淋巴细胞的增殖。 淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，
10、因此骁悉不会引起骨髓抑制，肝、肾毒性。,骁悉作为抗代谢药的特点,骁悉作用机理,MMF与Aza的异同,Aza MMF 抑制嘌呤代谢及DNA的合成 + + 淋巴细胞核酸代谢的抑制 非选择性 选择性 骨髓造血功能的抑制 + 肝功能损害 + - 感染副作用 + + 对Angiogenesis 的影响 - + 对VCAM,ICAM的影响 - + 对血管炎的抑制作用 - +,免疫抑制剂的分类,药理学制剂（非生物性） 1.Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b) TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物:Az
11、a, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 3.皮质激素类 4.雷公藤内酯醇(Triptolide) 5.FTY 720(虫草提取物),糖皮质激素,包括天然和合成的糖皮质激素，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用 主要用于治疗免疫性疾病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等 除替代疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，且易复发,（一）药理作用,1. 抗炎作用 是非特异性的、短暂的、抑制性的 2. 免疫抑制作用 一般仅能抑制细胞免疫，大剂量才能抑制体液免疫 3. 抗毒、抗休克作用,（
12、二）临床药理,口服或静注均可吸收 可的松和泼尼松须在体内分别转化成氢化可的松和泼尼松龙方能生效，故严重肝功能不全者只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。,迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特异性受体达到饱和 急性排斥、重症狼疮、新月体形成、血管纤维素坏死（非SBE、非恶性高血压所致）、ANCA相关性血管炎、急性肾间质炎症等,大剂量甲强龙冲击治疗：,激素治疗禁忌证,严重精神病和癫痫患者 活动性溃疡病，新近胃肠手术 骨质疏松或骨折 抗菌药物不能控制的感染性疾病 严重高血压 青光眼 中等程度以上的糖尿病 孕妇 水痘患者,雷公藤二萜的免疫调节作用,* 诱导T淋巴细胞的凋亡 * 抑制淋巴细胞白介素2的产生
13、及效应 * 抑制淋巴细胞的增殖 * 抑制核细胞因子NF B的活力，抑制VEGF，抑制细胞粘附因子等,Jurkat细胞凋亡的电镜照片(5000) A:对照 B:经雷公藤内酯醇处理后,A,B,雷公藤内酯醇导致小鼠脾细胞凋亡的DNA电泳照片,1 Marker 2 正常对照 3 雷公藤内酯醇50ug/ml 4 雷公藤内酯醇100ug/ml 5 雷公藤内酯醇200ug/ml,1 2 3 4 5,Balb/c 小鼠脾脏的凋亡细胞 A:正常对照组 B:雷公藤内酯醇治疗组(200ug/kg),A,B,雷公藤内酯醇与激素诱导 T淋巴细胞凋亡作用的比较,T淋巴细胞凋亡 淋巴结细胞 胸腺细胞 雷公藤内酯醇 激素 ,
14、抑制淋巴细胞IL-的 产生及效应,0,8,16,24,32,40,48,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2,Culture time ( hours ),雷公藤抑制IL2 mRNA的表达(1ug/ml),Relative optical density ( IL-2/actin ),PHA,PHA+TW,Triptolide(ng/ml),雷公藤内酯醇抑制细胞杂交瘤IL2,IL-2 units,抑制核细胞因子kappa B活力,1 2 3,泳道1 常规培养状态 泳道2 2ug雷公藤内酯醇处理12小时 泳道3 10ug雷公藤内酯醇处理12小时,雷公藤内酯醇抑制常规培养状态 Jurkat细胞NF-kappaB活力,诱导 抑制 抑制 抑制 凋亡 NFB 白介素2 增殖 皮质激素 + + 环孢霉素 + 细胞毒药物 + 雷公藤 + + + +,生物性制剂,1.抗体类 a)多克隆抗淋巴细胞 ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗 Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c)人体化单抗 Anti-IL2R chain 2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTL
