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1、老年人房颤抗凝治疗,中南大学湘雅三医院 袁洪,一、老年人房颤的流行病学资料,三、老年人房颤抗凝治疗的指南,二、大规模临床试验的证据分析,提 纲,一、老年人房颤流行病学,国外数据显示：一般人群房颤的总患病率约为0.4% 我国房颤流行病学研究显示：标化房颤发生率为0.61%，其中在5059岁人群为0.5，而大于80岁人群则上升为7.5,0.5,7.5,周自强, 中华内科杂志, 2004,我国房颤患病率影响因素,老年（大于75岁）58.1 高血压病40.3 冠心病34.8 心力衰竭33.1 风湿性瓣膜病23.9,40.3,58.1,34.8,33.1,23.,心血管病分会，中华心血管病杂志，2003
2、,Framingham心脏研究报道,房颤发病率随年龄增长而增加，40岁以后，每4人就会有1人发生房颤 -Lloyd. Circulation,2004,房颤确诊率低于实际发生率,1994年发表的一项横断面人群流行病学调查结果显示，24h动态心电图发现的房颤发生率近5%，高于一般心电图筛查 Fitzmaurice等研究：选取65岁的14802人，随机分为强化筛查组和对照组，随访12个月。结果发现，强化筛查组新发房颤1.63%，对照组新发房颤1.04%,老年房颤患者脑卒中发生率高,Framingham研究中，房颤患者卒中发生率在5059岁组为1.5%，而在8089岁组为23.5% 我国两项大规模回
3、顾性研究显示，住院房颤患者的脑卒中患病率分别为24.8和17.5，80岁以上人群则高达32.9,老年孤立性房颤脑卒中风险增加,孤立性房颤脑卒中的危险在60岁以上的患者明显增加，是非房颤患者的45倍,Jahangir. Circulation,2007:3050,高龄患者房颤脑卒中风险增加,荟萃分析表明，房颤患者脑卒中的独立危险因素包括高龄、糖尿病、高血压、心衰、脑卒中或TIA 病史等，在此基础上形成了CHADS评分体系,Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994,CHADS2卒中风险分层评分,整理1733例非瓣膜病老年房颤（6
4、5-95y）资料 CHADS2即心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、卒中等5个因素 前4项分别计1分，卒中计2分 0分：低危；12分：中危；3分，高危 CHADS每增高1分，绝对风险大约增加1.5倍,三、老年人房颤抗凝治疗的指南,一、老年人房颤的流行病学资料,二、大规模临床试验的证据分析,三、大规模临床试验的证据分析,三个主要问题： 老年房颤患者预防栓塞治疗的药物选择 老年房颤患者华法林抗凝治疗的困惑 老年人房颤患者适合的INR范围,老年房颤预防栓塞治疗的药物选择,预防房颤引起的栓塞性事件，是房颤治疗策略中重要的一环 预防房颤血栓形成的药物 抗凝药物：华法林、普通肝素或低分子肝素 抗血小板类药物：
5、阿司匹林和氯吡格雷 新型药物： 口服直接凝血酶抑制剂：Ximelagatran Xa因子抑制剂：Rivaroxaba REG1,华法林疗效确切,应用华法林抗凝后房颤患者脑卒中发生率下降68，死亡率下降33,Hart,Ann Intern Med 1999,华法林抗凝作用: AF 荟萃研究: Meta-analysis,阿司匹林的应用,PEP研究显示，阿司匹林组病人深静脉血栓和肺动脉栓塞的危险减少了36%，提示阿司匹林虽然是抗血小板制剂也可用于房颤抗栓治疗 但SPAF-I等研究也证实阿司匹林对于75岁以上年龄组疗效较差 阿司匹林仅限于卒中低危患者,阿司匹林,阿司匹林使脑卒中发生率减少22 阿司匹
6、林抗血小板聚集作用主要针对动脉硬化性脑血栓形成，而不是心源性脑栓塞,Hart,Ann Intern Med 1999,氯吡格雷,临床多用75mg顿服，其优点是不需要监测INR，出血危险性低，但预防中风的效益远不如华法林，即使氯吡格雷与阿司匹林合用，其预防中风的作用也不如华法林 氯吡格雷与华法林合用912月后，华法林仍然是日后的唯一用药,华法林vs阿司匹林,Hart,Ann Intern Med 1999,华法林比较阿司匹林，减少房颤患者脑卒中发生率36 SPAF研究有较高的出血率，约为其它研究的3倍 除外SPAF研究，华法林减少房颤患者脑卒中发生率46,Mant.Lancet,2007,493
7、,华法林vs阿司匹林,Mant.Lancet,2007,493,华法林vs阿司匹林,AF患者年中风发生率约4% 每1000例AF患者口服抗凝药物每年可预防25例 中风，其中可预防12例致残、致死性中风 每1000例AF患者口服阿司匹林每年只可预防10例中风,华法林增加出血风险,入选65岁房颤患者 缺血性卒中高危的患者其服用华法林引起严重出血的风险更大 80岁出血的发生率为13.1人年 26的80岁患者在第一年主要由于安全问题停药,Hylek. Circulation,2007:2689,ICH 风险亚裔是白人的4.06倍,亚裔应用华法林颅内出血风险增加,Shen. JACC,2007:309,
8、老年房颤患者华法林抗凝治疗的困惑,华法林被认为是把双刃剑，在预防栓塞的同时又增加了出血的风险，高龄患者尤其明显 Circulation于2007年发表述评：老年房颤病人开展预防性抗凝治疗却导致出血从差到更差！,前瞻性，随机，对照设计 入选973例75岁的房颤患者，随机分为：华法林组(INR 2.0-3.0)和阿司匹林组(75mg/d) 平均随访2.7年 终点：致死或致残性脑卒中，颅内出血，动脉栓塞 主要结论：对于75岁以上人群，华法林抗凝效果优于阿司匹林，而大出血风险并无明显增加,BAFTA研究显示出血风险并未增加,Mant.Lancet,2007,493,Mant.Lancet,2007,4
9、93,BAFTA老年房颤治疗研究,Mant.Lancet,2007,493,BAFTA老年房颤治疗研究,华法林是目前预防房颤患者发生脑卒中最有效的药物，但存在以下问题：,1、华法林服药后起效和停药后消失的速度都很慢 2、个体药物剂量反应差异大 3、易与多种食物和药物发生相互作用 4、治疗窗窄 5、有出血危险性（1-3%/每年），尤其是老年人 6、INR监测困难，服用率 50-60%(国外),华法林药理特点,化学结构与维生素K相似，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子、，从而发挥抗凝作用,只在体内有抗凝作用，起效缓慢,华法林相互作用,从发生相互作用的主要机制来理解 肝脏代谢 主要通过肝脏的C
10、YP450酶系代谢，华法林含有2种异构体，其中S型经CYP2C9代谢，R型经CYP3A4代谢。所以，凡是对这2种代谢酶有影响的药物均会发生相互作用，如苯巴比妥、西米替丁等 与血浆蛋白结合 华法林与血浆蛋白结合率高达9899，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物，可以竞争性地抑制华法林与血浆蛋白结合，从而使游离华法林增加，抗凝作用增强，如阿司匹林、磺胺类药等。 影响维生素K吸收和凝血因子合成的药物，如广谱抗生素、消胆胺、口服避孕药等，可影响华法林的抗凝作用 干扰血小板功能的药物，如大剂量的阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制剂(如吲哚美辛等)、氯丙嗪、苯海拉明等能干扰血小板的功能，使华法林的抗
11、凝作用更强,抗凝治疗的监测和随访,华法林始用剂量2.53 mg/d，24 d 起效，57 d 达治疗高峰 在开始治疗时应隔天监测INR，直到INR连续2次在目标范围内，然后每周监测2次，共12周；稳定后，每月复查2次 华法林剂量根据INR调整，如果INR低于1.5，则增加华法林的剂量，如高于3.0，则减少华法林的剂量 华法林剂量每次增减的幅度一般在0.625mg/d以内，剂量调整后需重新监测INR,心电生理和起搏分会心房颤动治疗专家组 心房颤动：目前的认识和治疗建议（2006）,根据基因导向指导华法令剂量调整,Couma-Gen试验通过200例可以评估的病人，比较PG-指导华否林的剂量调节（根
12、据病人的CYP2C9和VKORCI基因型、年龄、性别、体重）与标准的剂量应用 细胞色素P450异构体（CYP209）和维生素K epoxide reductase complex subimit（VKORCI）基因，与年龄、体重一样，关系着剂量变异的一半，FDA最近改变了华法林的说明书，认识到遗传因子对剂量的影响,老年人房颤患者适合的INR范围,在各个临床试验中所用的INR各不相同 AFASK：2.84.2 SPAF：2.04.5 BAATF：1.52.7 CAFA：1.03.0 SPINAF：1.42.8,较低INR降低出血风险,Yamaguchi. Stroke, 2000,日本一项华法林
13、最佳强度的多中心、前瞻性、随机试验： 入选115例80岁以下患者，随机分为华法林常规治疗强度组（INR2.2-3.5）和较低治疗强度组（INR1.5-2.1） 常规组有6例发生了主要出血事件，该6例均为老年人，而较低组为0。缺血性脑卒中发生率两组间无差异。 该研究得出结论：较低治疗强度（INR2.2-3.5）的华法林通常更为安全，尤其是老年人,日本非瓣膜性房颤抗凝治疗推荐INR,一项日本人服用华法林的荟萃分析显示，非瓣膜性房颤患者脑卒中的二级预防，华法林抗凝治疗的合适INR为1.62.6,中国华法林抗凝推荐INR,十五期间，阜外医院牵头完成了“非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞的研究”攻关项目 结论
14、：INR在1.62.5范围内的华法林抗凝治疗是安全有效的，抗凝效果优于阿司匹林 低强度是否不逊于标准强度，仍需扩大样本量 建议中国房颤患者华法林抗凝治疗的目标INR在2.03.0,陈柯萍. 心血管病学进展,2008,29,心电生理和起搏分会心房颤动治疗专家组 心房颤动：目前的认识和治疗建议（2006）,Ximelagatran和Rivaroxaban,Ximelagatran是一种口服直接凝血酶抑制剂，该药不需监测INR，一度被认为可以取代华法林，但随后发现因该药易引起严重的肝损害，目前已不再使用 Rivaroxaban是一种口服Xa因子抑制剂，2006年末在Circulation发表的文章显
15、示与依诺肝素对比，其对于预防骨科手术后的深静脉血栓安全、有效，目前正在进行与华法林对比的III期临床试验（ROCK-ET-AF研究）,二、大规模临床试验的证据分析,一、老年人房颤的流行病学资料,三、老年人房颤抗凝治疗的指南,三、老年人房颤抗凝治疗的指南,严格意义上讲，并无一部专门针对老年人房颤抗凝治疗的指南，但由于老年人房颤的高发生率，现有房颤指南也一样具有现实指导意义,中国房颤抗凝治疗的指南,预防房颤引起的栓塞性事件，是房颤治疗策略中重要的一环 用华法林进行抗凝治疗是目前唯一可明确改善患者预后的药物治疗手段,心电生理和起搏分会心房颤动治疗专家组 心房颤动：目前的认识和治疗建议（2006）,无
16、需特殊抗心律失常治疗,新发房颤,阵发性房颤,持续性房颤,无症状,有症状,首先节律控制,永久性房颤,抗凝治疗，控制心室率,ACC/AHA/ESC. AF guideline, 2006,原发病治疗 ACEI/ARB 受体阻滞剂 他汀类 病窦时心房起搏,原发病治疗 ACEI/ARB 受体阻滞剂 他汀类 病窦时心房起搏,2006ACC/AHA/ESC,高危因素 ：卒中史、TIA、栓塞，二尖瓣狭窄，人工瓣 中危因素：75岁、高血压、心衰、LVEF35%、糖尿病 低危因素：女性、6574岁、冠心病、甲亢,采用CHADS2评分体系进行卒中风险分层 无危险因素： 阿司匹林 81- 325mg 1个中危因素：阿司匹林 81- 325mg 或 华法林 1个高危或1个中危因素: 华法林,2006ACC/AHA/ESC,患者特征
