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1、1,第四章 手性药物的制备技术,化学制药工艺学,2,4.1 概述 4.2 外消旋体拆分 4.3 利用前手性原料制备手性药物 4.4 利用手性源制备手性药物,化学制药工艺学,3,4.1 概述,一、手性药物,手性(chirality)：是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。,手性药物特点：副作用少、使用剂量低和疗效高等 研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势： 一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大； 二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换，也是开发新药的途径之一 。,化学制药工艺学,4,【例】,
2、多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过血脑屏障起作用。,它的活性前体药物L-多巴可以透过血脑屏障，并在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性化合物多巴胺发挥作用。,多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧催化作用，而对D-多巴没有作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起粒细胞减少等严重不良反应。 因此，必须服用单一对映体L-多巴（4-1）。,化学制药工艺学,5,反应停事件：,40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。,研究表明，致畸性由其（S）-
3、体所引起，而其（R）-体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在代谢中（R）-体可转变为（S）-体，所以单独使用（R）-体也有毒副作用。,化学制药工艺学,6,(二)、手性药物的地位与发展趋势,1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。,这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立
4、和壮大奠定了基础。,化学制药工艺学,7,(三)、手性药物的分类,1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近,如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此作为单一对映体药物上市。,化学制药工艺学,8,2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异,活性体 eutomer：与靶标具有较高亲和力的对映体； 非活性体 distomer：而与靶标亲和力较低的对映体。 异构体活性比（eudismic ratio，ER）越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有效剂量就越低。,化学制药工艺学,
5、9,3. 对映体具有不同的药理活性 （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。 （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。 （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 （4）对映体具有相反的作用。,化学制药工艺学,10,二、手性药物的制备技术,化学制药工艺学,11,制备手性化合物的方法,不对称催化 手性催化剂,不对称合成,Chiral molecule,拆分,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,S,S,S,S,S,S,S,S,S,
6、S,S,R,R,R,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,S,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,S,R,R,R,R,R,R,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,S,S,R,R,S,R,R,S,R,S,R,R,R,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,S,Prochiral compounds,Racemic mixture,化学制药工艺学,12,三、影响手性药物生产成本的主要因素,（1）起始原料
7、的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用,化学制药工艺学,13,4.2 外消旋体拆分,普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才能得到光学纯异构体。 拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。,结晶法拆分又分为 直接结晶法拆分：适用于外消旋混合物。 非对映异构体拆分：适用于外消旋化合物的拆分。,化学制药工艺学,14,一、结晶法拆分外消旋混合物,外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体 外消旋混合
8、物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。,化学制药工艺学,15,（二）直接结晶法拆分外消旋混合物,在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。 该法适用范围窄,只有那些外消旋体的溶解度在相同温度下是其光学异构体的2倍左右的物质才有可能用直接结晶法。,化学制药工艺学,16,1g R氨基醇,5g S +5g R 氨基醇饱和液（80，100ml）,析出2g R 氨基醇（余下4g R,5g S）,分去晶体，剩下母液,过滤,加水至100ml,冷却至20,80,加2g消旋体,冷却至20,
9、2g S 氨基醇析出,直接结晶法,化学制药工艺学,17,同时结晶法（simultaneous crystallization）,将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。,抗高血压药物L-甲基多巴（a-methyl-L-dopa，4-31）的生产：,例：,化学制药工艺学,18,有择结晶法（preferential crystallization）,又称为带走结晶法（resolution by entrainment）是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。,有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会
10、伴随着溶液中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对称转化（crystallization-induced asymmetric transformation）。这意味着拆分的理论收率不再是50%，而是100%。,化学制药工艺学,19,（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化,直接结晶法可以对催化不对称合成、酶的动力学拆分等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体进行结晶纯化，提高其光学纯度。 该过程的可行性和收率取决于相图的形状，如图所示,化学制药工艺学,20,能否利用结晶法提高一个具有一定光学纯度的立体异构体的光学纯度，取决于相图的形状。,通过与非手性的酸（或碱）成盐
11、从而改变相图的形状，能改善分离效果。,化学制药工艺学,21,二、结晶法拆分非对映异构体,外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，它们的物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆分剂。 最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法。 当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应时，就会形成两种非对映异构体盐的混合物。,n 盐 p 盐,化学制药工艺学,22,2. 相图与非对映异构体拆分,拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。如图所示,结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE,图a所示
12、的非对映异构体混合物具有不利的低共熔点组成 图b所示的混合物具有有利的低共熔点组成,无溶剂：,化学制药工艺学,23,抗生素重要中间体D-苯甘氨酸的生产 ：,以光学纯的(+)-樟脑磺酸（camphor sulfonic acid，CAS）为拆分剂，水作溶剂，拆分过程如图所示。,化学制药工艺学,24,常用的拆分剂,化学制药工艺学,25,2. 选择或设计拆分剂的原则,（1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。 （2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。 （3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。 （4
13、）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好 （5）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。 （6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 （7）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。,化学制药工艺学,26,（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术,1. 特制的拆分剂 2. 相互拆分-当一种酸的外消旋体能够被一种手性胺类化合物拆分时，多数情况下，这种胺的外消旋体也可以被这种手性酸所拆分。 3. 用少于1当量的拆分剂进行拆分,3. 拆分参数：,S = Kt = ( Kp - Kn ) / 1/2Co,化学制药工艺学,27,（四）非对映异构体盐的不对称转化,若在结晶过程中留在
14、溶液中的非对映异构体自发地发生差向异构化，即发生非对映异构体的互变，则拆分的理论收率可能从50%提高到100%。,化学制药工艺学,28,在二氮卓类化合物的拆分过程中，加入催化量的3,5-二氯苯甲醛（3%）促进少量游离胺形成Schiff碱而发生外消旋化。这样就可以使用少于1当量的（+）-CAS（92%）进行拆分，以定量的化学收率得到光学纯的（S）-胺（+）-CAS盐，这是一个极其有效的“一勺烩”工艺,化学制药工艺学,29,通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生产D-脯氨酸（4-39）。
15、,化学制药工艺学,30,三、对映异构体的动力学拆分,动力学拆分(kinetic resolution):利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分离的过程。 当两个对映体反应速度常数不等（kRkS）时，动力学拆分可以进行，反应的转化率在0100%之间；两个对映体反应速度差别越大，拆分效果越好 。,化学制药工艺学,31,动力学拆分的根本点在于两个对映体与手性实体以不同的反应速度进行反应。 根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分又分为： 生物催化的动力学拆分：以酶或微生物为催化剂 化学催化的动力学拆分：以手性酸、碱或配体过渡金属络合物为催化剂。,化学制药工艺学,32,（一）生物催化的动力学拆分,工业上将特异性的L-酰基转移酶用于催化水解N-乙酰氨基酸的外消旋体，达到将氨基酸拆分的目的。 利用酯酶催化的手性醇乙酸酯水解或与乙酸乙酯进行酯交换反应，可以得到一些手性醇。,化学制药工艺学,33,（二） 化学催化的动力学拆分,例：手性二膦BINAP与铑（I）络合物催化的烯丙醇的异构化，在此反应中，S-对映体选择性地被异构化为非手性的1,3-二酮，R-对映体不参加反应。,化学制药工艺学,34,应用Sharpless不对称环氧化法，对氨基醇和烯丙醇的外消旋体进行动力学拆分。叔丁基过氧化物（TBHP）为氧化剂，四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯（DIPT）为催化剂，产物
