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1、（并购重组）注射用重组人干扰素工艺规程技术标准文件题目注射用重组人干扰素a-2b工艺规程版本号No.01.00页数第1页共页制定人制定日期颁发部门干扰素车间审核人审核日期颁发份数批准人批准日期生效日期分发部门1产品概述1.1产品名称：商品名：隆化诺通用名：注射用重组干扰素-2b英文名：RecombinantHumanInterferon-2bforInjection。汉语拼音：ZhusheyongChongzurenganraosu-2b。1.2产品代码:1.3类别：生物药1.4剂型：冻干粉针剂1.5规格：100万单位；300万单位；（3）500万单位1.6批量：60000瓶1.7性状：本品为
2、白色薄壳状疏松体，加入标示量注射用水后应迅速复溶为澄明液体。1.8作用与用途：治疗慢性乙型肝炎、肿瘤及其它病毒性疾病。1.9包装规格：100万单位10瓶40盒/箱，300万单位10瓶40盒/箱，500万单位10瓶40盒/箱1.10贮藏：28避光保存。1.11有效期：2年6个月1.12批准文号：100万单位：国药准字S19980006；300万单位国药准字S19980005；500万单位国药准字S20000041；1.13注意事项：1.13.1本品冻干制剂为白色疏松体，溶解后为无色透明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。1.13.2.以注射用水溶解时应沿
3、瓶壁注入，以免产生气泡，溶解后宜于当日用完，不得放置保存。1.14禁忌：1.14.1.对重组人干扰素-2b或该制剂的任何成分有过敏史。1.14.2.患有严重心脏疾病。1.14.3.严重的肝、肾或骨髓功能不正常者。1.14.4.癫痫及中枢神经系统功能损伤者。1.14.5.有其他严重疾病不能耐受本品者，不宜使用。2处方及处方依据：2.1处方2.1.1规格：100万单位/瓶；批量：60000瓶批处方投料量重组干扰素-2b600亿单位600亿单位/效价人血白蛋白240.00g240.00g/效价20%甘露醇2400.00g2400.00g/含量Na2HPO451.96g51.96g/含量NaH2PO4
4、32.28g32.28g/含量注射用水加至60000ml2.1.2规格：300万单位/瓶；批量：60000瓶批处方投料量重组干扰素-2b1800亿单位1800亿单位/效价人血白蛋白240.00g240.00g/效价20%甘露醇2400.00g2400.00g/含量Na2HPO451.96g51.96g含量NaH2PO432.28g32.28g/含量注射用水加至60000ml2.1.2规格：500万单位/瓶；批量：60000瓶批处方投料量重组干扰素-2b3000亿单位3000亿单位/效价人血白蛋白240.00g240.00g/效价20%甘露醇2400.00g2400.00g/含量Na2HPO45
5、1.96g51.96g/含量NaH2PO432.28g32.28g/含量注射用水加至60000ml2.2处方依据：规格：100万IU/瓶国药准字S19980006；规格：300万IU/瓶国药准字S19980005规格：500万IU/瓶国药准字S200000412.3生产批件:药品GMP证书及生产批件复印件：见附录3工艺3.1工艺流程图原辅料说明百级区脱包消毒万级区备料a十万级区0.2m过滤器配制b注射用水胶塞清洗灭菌西林瓶外包材压塞铝盖主要检查项目a称量检查b配制系统SIP、CIPc过滤器灭菌+完好性过滤后药液澄明度d装量检查贴签ge洗瓶澄明度检查f温度、真空度+时间g标签数额平衡3.2生产过
6、程及技术参数3.2.1配料仓库配料人员应认真对照生产领料单（附件1）核对原料“合格证”上的代号、名称、规格、有效期，按生产领料单上物料品名及数量仔细称量，在生产核料单（附件2）和配料标签上注明物料的物料编码、名称、批号、重量，由QA中控人员监督复核生产核料单、重量、配料标签与封签，内容无误后，由配料人和复核人共同在生产领料单和核料单签字。配料完毕交车间核料人员。3.2.2核料车间核料人员接收生产核料单及由仓库配料间配封好的物料，认真核对物料的品名、规格、批号、重量等，进一步确证无误后，在生产核料单上车间收料处注明日期及签名。将核准物料传递到原辅料暂存间。由配料人员确认电子秤已经校正后，根据核料
7、单上的领取数量核对领来的原辅料的种类、数量。3.2.3配制过滤3.2.3.1主要设备为250L配制罐及过滤系统，所在区域为C级区。3.2.3.2确认配制罐及过滤系统已灭菌，操作室无与生产无关的物品。3.2.3.3配制罐及过滤系统在线灭菌121、30min，对0.22m滤芯做完整性测试(0.2m0.31MPa；0.45m0.24MPa)（MILLIPORE）。3.2.3.4配制过滤过程A浓配0.01mol/L磷酸盐缓冲溶液。B按处方量加入浓配0.01mol/L磷酸盐缓冲溶液，甘露醇注射液、再加入人血白蛋白和适量的10以下注射用水，搅拌均匀，测pH值。C辅料溶液pH值的范围应在7.07.2之间，如
8、不在此范围内，用0.5mol/L氢氧化钠溶液或0.01mol/L磷酸溶液调节。D将处方量的原液加入配制好的辅料溶液中，加注射用水至规定体积，搅拌均匀测pH值。药液pH值的范围应在6.87.3之间，如不在此范围内，用0.5mol/L氢氧化钠溶液或0.01mol/L磷酸溶液调节。E将药液经0.45m及0.2m的过滤器精滤，通过管道输送至灌装间。取50ml？药液送质量部QC测pH值、可见异物和细菌内毒素。中间体质量检验合格后，按标示量的100%计算装量。F过滤结束后，对过滤器进行气泡点试验，0.2m0.31MPa；0.45m0.24MPa（MILLIPORE）G将可拆卸的部件送至清洗间清洗，将配制过
9、滤系统在线清洗灭菌。H清场，清除与生产无关物品，清洁地面并清除废弃物，经检查合格后，挂上清场合格证。3.2.3.5工艺技术要求：A工艺用水：注射用水符合公司内控标准。B注射用水及氮气均应经0.22m滤膜过滤。C配制好的药液应在6小时内除菌过滤结束；除菌过滤后的药液应在6小时内灌装完毕。D除菌过滤器在使用前应清洗灭菌。2.3.4灭菌物品存放规定：A不锈钢盘、桶等工器具及灌装机部件经清洗、灭菌后应存放在百级层流下，且存放时间不得超过8小时，否则应重新清洗、灭菌。B已灭菌的无菌服只能当班使用。3.2.4洗瓶3.2.4.1洗烘瓶：主要设备为QCL40立式洗瓶机和KSZ920/120A隧道式灭菌烘箱，所
10、在区域为D级洁净区，隧道烘箱出口在灌装A级区。3.2.4.2生产流程：循环水超声波清洗压缩空气吹2次3.2.4.3生产过程：A.理瓶-根据内包材配料/核料单核对领取批量的2ml管制抗生素瓶；-在理瓶间（控制区）除去内包装，码盘过程中检查有无缺陷，经传递窗传入瓶暂存间。B.生产前准备-清场检查，更换模具；-各传动部件检查，滤芯气泡点试验，水电气检查，超声波、循环泵和各管路检查；-隧道烘箱网带检查，往清洗槽注水，更换本批生产状态标志，准备生产。C.清洗灭菌操作-将隧道式干热灭菌器打开预热，设定灭菌温度330；-打开洗瓶机超声波，开启循环泵、增压泵和相关清洗管路，按生产流程进行清洗、灭菌、干燥。D.
11、生产操作全过程应随时注意观察设备的运行状况和各仪表指示变化，发现异常及时报告并妥善处理，保证生产的正常进行。E.停机-停止洗瓶相关操作，关闭注射用水、压缩空气，清洗槽排空；-隧道烘箱在管制抗生素瓶全部传出后进行“日间停止”操作。F.打印隧道烘箱灭菌记录，并将记录贴在批生产记录上。G.记录：认真、及时、完整填写批生产记录及其它相关记录。H.清场-将本批剩余未清洗瓶子退库；-不锈钢盘、工器具等清洗消毒后保存；-滤芯气泡点试验；-清洁设备表面、墙面、地面、地漏等；-清场结束由IPC人员检查并发放清场合格证。3.2.4.4工艺技术要求：A.工艺用水：注射用水符合公司内控标准。B.循环水经1.0m过滤器
12、过滤，注射用水及压缩空气经0.22m过滤器过滤，每批生产前后均需作0.22m滤芯完整性测试。C.循环水压力0.20.4MPa，注射用水压力0.20.4MPa，压缩空气压力0.20.4MPa。D.洗净的瓶子在传送时应有防止污染的措施，并应在2小时内灭菌。E.灭菌后的瓶子应在100级层流下存放，并在8小时内使用完，否则应重新清洗、灭菌。3.2.5胶塞处理3.2.5.1主要设备为KJCS-5全自动胶塞清洗机，所在区域为C级洁净区，出料口在无菌万级区局部百级下。3.2.5.2生产流程：注射精洗5min3.2.5.3生产过程：A根据内包材配料/核料单核对领取相应规格的胶塞，并核对数量。B生产前准备：清场
13、检查，滤芯气泡点试验，水电气检查，更换本批生产状态标志，准备生产。C.参数设定及核对：注射精洗时间灭菌时间灭菌温度5分钟30分钟121真空干燥时间真空干燥循环次数出料温度15分钟270D加料：将胶塞放入进料桶中，真空吸料。E清洗灭菌：按设定程序进行清洗、灭菌、干燥。F.生产操作全过程应随时注意观察设备的运行状况和各仪表指示变化，发现异常及时报告并妥善处理，保证生产的正常进行。G.出料：由无菌万级区的出料人员操作，设备运行结束后打印本批操作记录，并将其附在批生产记录中。H.记录：及时、准确、完整地填写批生产记录及其它相关记录。I.清场-将本批剩余胶塞退库，清洗胶塞机腔体；-滤芯气泡点试验；-清洁
14、设备表面、墙面、地面、地漏等；-清场结束由QA人员检查并发放清场合格证。2.3.2.3工艺技术要求：A.工艺用水：注射用水符合公司内控标准。B.注射用水及压缩空气经0.22m过滤器过滤，生产前后均需作完整性测试。C.灭菌后的胶塞应在100级层流下存放在洁净、干燥、无菌的不锈钢桶内，并应在8小时内使用完。3.2.6铝盖处理3.2.6.1主要设备为KJCS-5全自动铝盖清洗机，所在区域为C级洁净区，出料口在百级区域。3.2.6.2生产流程：注射精洗5min3.2.6.3生产过程：A根据内包材配料/核料单核对领取相应规格的铝盖，并核对数量。B生产前准备：清场检查，水电气检查，更换本批生产状态标志，准备生产。C.参数设定及核对：注射精洗时间灭菌时间灭菌温度5分钟30分钟121真空干燥时间真空干燥循环次数出料温度15分钟270D加料：将铝盖放入进料桶中，真空吸料。E清洗灭菌：按设定程序进行清洗、灭菌、干燥。
