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1、2020/6/29,1,PBC-AIH重叠综合征 诊断和治疗,天津医科大学总医院消化内科 王 邦 茂,目录,自身免疫性肝病的分类 PBC-AIH OS：患病率 PBC-AIH OS：诊断标准 PBC-AIH OS：实验室特点 PBC-AIH OS：组织学特点 PBC-AIH OS：治疗 PBC-AIH OS：我们的研究结果 PBC-AIH OS：新的治疗方法及思考,2020/6/29,2,2020/6/29,3,自身免疫性肝病分类,胆管损害及胆汁淤积为主,肝功能损害为主,OS,AIH,PBC,PSC,2020/6/29,4,肝病学领域的重叠综合征,这组疾病的临床表现、生化、免疫和组织学特点常常
2、交叉重叠，使临床鉴别相当困难 重叠综合征通常是指同一患者在同一时间段或病程中具备 PBC/AIH/PSC/AIC等两种疾病的临床表现、血清学及组织学特征,重叠综合征的类型与发生率,原发性胆汁性肝硬化（PBC）与自身免疫性肝炎（AIH）同时发生的临床共存状态称之为“PBC-AIH重叠综合征”。,PBC，AIH 和 PSC临床表现间的关系,* 219%的PBC-AIH,# 714%的PSC-AIH,据报道，PBC患者中PBC-AIH的患病率为4.8%-19%，AIH患者中PBC-AIH的患病率为5%-8.3%。 Heurgue A等对115例患者使用Chazouillres的诊断标准，确诊了15例
3、PBC-AIH患者，即PBC-AIH在自身免疫性肝病中的发病率为13.9%。,PBC-AIH患病率,Heurgue A,Vitry F,Diebold MD etal.Gastroenterol Clin Biol 2007,31:17-25.,由于PBC-AIH 重叠综合征尚无公认的诊断标准，故其确切的发病率及治疗方案仍不清楚。 应用不同的诊断标准，典型的PBC患者合并AIH 的发生率从920%不等。,PBC-AIH重叠综合征发生率,PBC-AIH患病率,Yokokawa J等对144例PBC和73例AIH患者进行研究，使用Chazouillres的诊断标准，确诊16例PBC-AIH患者 P
4、BC中PBC-AIH患病率11% AIH中PBC-AIH患病率21%,Yokokawa J,Saito H,Kanno Y etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25:376-382,PBC-AIH的诊断,在诊断AIH和PBC时，发现各自独立的诊断指标不足以描述疾病进展过程中的临床、实验室、病理等方面特点 典型的AIH定义中没有提到线粒体抗体、高水平的血清ALP或者胆道受阻出现的病理特点 同样地，PBC的诊断标准由于出现血清转氨酶和IgG水平明显升高、病理显示中-重度界面性肝炎而受到质疑,PBC-AIH的诊断标准,Czaja等（1998年） PBC+IAIHG修
5、订的积分系统 积分10分 Lohse 等（1999年）： 1、AMA阳性患者同时存在胆管损伤和肝细胞损伤， 2、AMA阳性的患者出现ALT2UNL 或出现高滴度ANA、SMA、SLA Neuhauser、Muratori及Hennes等： 简化的IAIHG评分系统+PBC,AIH简化评分标准 (2008),2020/6/29,16,PBC的诊断,2000年美国肝病学会(AASLD) 建议： (1) 碱性磷酸酶(ALP)等指标升高 (2) 上腹部B超或ERCP,MRCP检查示胆管正常 (3) 血清抗线粒体抗体(AMA)和/或AMA-M2亚型阳性 (4) 如果血清AMA/AMA-M2阴性，病理检查
6、符合PBC的改变 另外，尚需除外肥胖、酒精、病毒、药物等因素所引起的肝损者,PBC-AIH重叠综合征的诊断标准,欧洲临床研究标准,PBC-AIH的诊断标准,Chazouillres 等报道的诊断标准 Chazouillres等的诊断标准敏感性和特异性均较高分别为92%和97%，优于修正的IAIHG评分和简化IAIHG评分系统 ，但这些标准还未取得国际共识。,Journal of Hepatology 2011,54:374385,AIH-PBC重叠综合征既有AIH的特点： ALT显著升高， 高丙种球蛋白血症 血清SMA和/或ANA阳性； 还有类似PBC的一些特征： 血清AMA阳性 胆汁淤积的生
7、化表现：血清ALP显著升高,PBC-AIH患者实验室检查特点,Yokokawa J,Saito H,Kanno Y etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25(2):376-382.,PBC-AIH患者实验室检查指标与AIH、PBC患者比较,PBC-AIH 组既有 PBC 胆汁淤积生化指标 (ALP、GGT) 增高的特征，又有 AIH肝实质破坏生化指标(ALT)增高的特征 ，其ALP和GGT水平虽显著高于AIH, PBC组 ，ALT 水平则显著高于PBC 组 IgG水平明显高于PBC组，IgM水平明显高于AIH组 SMA阳性率明显高于AIH、PBC组,Muray
8、ori P, Granito A, Pappas G etal. Am J Gastroenterol 2009,104:1420-1425.,Murayori P等还发现，SMA阳性率低于AIH患者 抗-dsDNA的阳性率PBC-AIH明显高于AIH和PBC组；最新发现AMA和抗-dsDNA双阳性率PBC-AIH患者明显高于AIH和PBC 提示，AMA和抗-dsDNA双阳性也许是PBC-AIH较为特异的血清学表现,各种炎症细胞直接浸润胆管和肝细胞 与肉芽肿性胆管炎和汇管炎相关的汇管区和汇管区周围淋巴细胞浆细胞浸润和/或胆管消失 界面炎或与肝细胞肿胀或嗜酸性坏死有关的弥漫性炎性细胞浸润,PBC
9、-AIH组织学特点,PBC-AIH组织学特点,但是如果汇管区炎症和界面炎不伴有明显的弥漫性肝炎（AIH）或胆管减少（PBC）仅依靠组织学不可能区分AIH和2期PBC,组织病理学分析提示：重叠综合征患者中或重度界面性肝炎占100% ，胆管病变占81.25%,左图：门管区突出的慢性炎性浸润而胆小管丧失,右图：界板性炎症,Computed tomography scan of the abdomen Showing hepatosplenomegaly. The liver is heterogeneous with an irregular contour. The hepatic vein co
10、uld not be visualized.,PBC-AIH诊断小结,PBC 患者重叠AIH特征的预后较单纯PBC患者差 之所以将PBC-AIH重叠综合征与PBC鉴别开来，主要是考虑治疗方案及预后不同,Silveira MG, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1244-50,免疫抑制（主要是类固醇口服）是AIH常规和高度有效的治疗方法 熊去氧胆酸（UDCA）被推荐用于减缓PBC的疾病进展 几项研究证实，有PBC和AIH重叠特征的患者对免疫抑制治疗有阳性应答,PBC-AIH的治疗,分两阶段 标准方案,糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）硫唑嘌呤,免疫抑制剂的应用,
11、参照AIH的治疗,单一方案,诱导缓解治疗1,联合方案,诱导缓解治疗2,PBC-AIH重叠综合征的治疗,确诊PBC随访的患者（N=144）,PBC/AIH重叠综合征（OLS）的定义： 满足上述的欧洲临床研究标准,OLS： n16 UDCA或Cortic. n3：all developed cirrhosis, varices, ascites, encephalopathy, or died . UDCA联合Cortic. n=13：all responded well, only 2 developed cirrhosis.,结论： UDCA联合糖皮质激素（ Cortic. ）治疗方案优于UD
12、CA或Cortic. 单一治疗,Yokokawa etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25:376-382,结论 联合治疗组与UDCA单一 治疗组相比肝纤维化程度 明显减轻,17例PBC-AIH重叠综合征的治疗及其应答,J Hepatol. 2006;44:400-6,PBC-AIH重叠综合征的治疗,PBC/AIH重叠综合征（OLS）的定义： 满足上述的欧洲临床研究标准,支持免疫抑制剂联合UDCA治疗PBC-AIH,Chazouillres 等 Hepatology 1998,28: 296 301 J. Hepatol. 2006,44 :400406. L
13、ohse 等 Hepatology 1999,29: 107884. Yokokawa 等 J Gastroenterol Hepatol 2010,25: 376-382 Gunsar等 Hepatogastroenterology 2002,49: 11951200 Heurgu 等 Gastroenterol. Clin.Biol. 2007,31:1725 邱德凯等 胃肠病学 2004,9:340-343 马欢 张洁 王邦茂 中华消化杂志 2012年32卷04期 236-240页,免疫抑制剂适应证,参照AIH的治疗,治疗-免疫抑制剂应用指征,中重度AIH：存在下列一个或以上表现: 血清
14、AST5倍正常上限 血清球蛋白2倍正常上限 肝组织学存在桥接样坏死 虽不满足上述标准，但仍应考虑免疫抑制治疗的有： 患者有临床症状 肝活检证实肝硬化的AIH患者，由于这是预后不佳的特征 年轻患者，希望能够防止其在今后的数十年间进展为肝硬化 英国胃肠病学会关于自身免疫性肝炎诊治指南 Dermot Gleeson, Michael A Heneghan Gut 2011;60:1611-1629,2020/6/29,41,Journal of Hepatology 2011;54(2),374385,PBC-AIH重叠综合征的治疗,按照公认标准 的PBC患者,以胆汁淤积 占优势,血清转氨酶和/或I
15、g G水平不成比例升高,按照常规指南 UDCA治疗,考虑肝活检以评估AIH 组织学（界面性肝炎）,治疗应个体化 并根据应答来 调整，注意副作用,具有AIH特征的PBC,除UDCA外，考虑免 疫抑制剂治疗，或者， 等待UDCA应答然后 考虑加用免疫抑制剂,还未建立血清转氨酶或IgG水平所需升高程度的定义，如既往建议作为AIH标准的ALT 5ULN和IgG 2ULN可用作参考。 免疫抑制剂治疗并非是基于证据的，按照AIH指南可建议首次治疗即给予。,从临床实际出发, 通常推荐起始应用UDCA. 患者开始往往拒绝用糖皮质激素治疗 一般在UDCA最初治疗无生化应答时,才考虑加用糖皮质激素 的确有部分重叠
16、综合征患者应用UDCA治疗可获得生化应答 应用其他免疫抑制剂 (如, 硫唑嘌呤) 长期治疗AIH-PBC重叠综合征的价值仍不清楚, 但在治疗AIH 患者时,硫唑嘌呤替代激素长期治疗是有效的,我科研究发现： 根据Chazouillres诊断标准，从393例自身免疫性肝病中诊断44例PBC-AIH患者 44例PBC-AIH患者使用UDCA联合免疫抑制剂治疗 PBC-AIH患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平均较治疗前明显下降 病情缓解27例（61.36%），不完全应答13例（29.55%），治疗失败4例（9.09%），病情缓解患者中停药6例，其中复发5例（83.33%）,马欢 张洁 王邦茂 中华消化杂志 2012年32卷04期 236-240页,44例PBC-AIH患者随访过程中（随访中
