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1、1,1,医用高分子材料,王平山，博士 教授，博士生导师,医用高分子材料 （临床医学）,2,2,医用高分子材料 （临床医学）,高长有，马列 编著,赵长生 主编,3,人工骨,医用高分子材料 （临床医学）,4,医用高分子材料 （临床医学）,6,医用高分子材料 （临床医学）,Engineers have for the first time used skin cells to create artificial bones that mimic the ability of natural bone to blend into other tissues such as tendons or lig
2、aments.,肌腱或韧带,7,医用高分子材料 （临床医学）,A microscopic image of a 10 mm collagen scaffold containing a uniform distribution of skin cells (blue) seeded on top of a 3-D polylysine gradient (green).,聚赖氨酸高分子,胶原蛋白支架,8,Artificial bones created from an inkjet,9,医用高分子材料 （临床医学）,骨再生引导膜Guided Bone Regeneration（GBR）memb
3、rane，是用于骨缺损修复过程防止成纤维细胞、软组织过早的长入骨缺损部位而影响骨再生的一种生物膜。实验室有壳聚糖、聚酰胺的引导膜，目前临床上用的比较多的是聚四氟乙烯膜，不过这种膜不降解，所以存在很多问题。使用壳聚糖之类的降解材料的话一定要控制其降解速率。同时可以在膜材中载入药物或因子。,10,代表性组织工程产品及公司,医用高分子材料 （临床医学）,11,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,简介： 在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传
4、统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。,12,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,History: 上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。,13,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,上世纪六十年代开始,大量新型高分子材料进入药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.这些高分子材料以不同方式组合到制剂中,起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。,14,高分子材料在药物和
5、药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,1975年，首次报道了将聚乳酸(PLA)作为溶蚀性骨架用于药物的长效控制释放，提出用PLA作为缓释基质来控制生物活性物质的释放。其优点有：聚合物载体无毒；按药物的要求，可以通过改变共聚物的组成来控制其降解速度；缓释剂载体可通过溶液或熔体来制作， 这样就可以方便地获得缓释设计效果。,15,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,药物缓释体系有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻病人多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说具有重大意义，在药物缓释体系中，除药物本身外， 药物载体也扮演着重要角色，一般来说，药物载体是由高分子
6、材料来充当的，包括天然高分子材料和合成高分子材料，由于天然高分子载体材料不能完全适合应用要求，所以生物降解性合成高分子材料愈来愈受重视。,16,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,近年来国内外生物降解性合成高分子材料(主要是聚乳酸和聚己内酯)作为药物缓释载体的研究进展。聚乳酸(PLA) 聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物，是目前研究最多的聚酯类生物降解材料之一。聚乳酸无毒、无刺激性、无免疫原性并且生物相容性好，可安全用于体内，用作可生物降解的药物缓释载体，已经得到美国FDA的认可。,17,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床
7、医学）,实例： 1. 一种类神经紧张剂的释放体系使用PLA分子量为2000时，最初的爆发式释药量为20%，其后的一个月只有缓慢地释放。当PLA分子量为4000及6000时，体外条件下开始只有较小的爆发式释放，随后的2-3周内没有明显的释放，其后在至少5周时间内仍有药物释放。用无定形PLA制备的微球，显示了爆发性药物释放并在其后的两个月内显示缓释特性。与此相反，用半结晶状PLA制备的微球，在6h内就释放了全部药量。,18,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,2. 以聚乳酸纳米纤维为载体，可制备了卡莫氟-聚乳酸纳米纤维药物缓释体系，其体外药物释放性能，结果表明，溶剂不
8、同，纤维的形貌有很大差别；纳米纤维体外药物释放速度也大不相同；随着溶液的导电性和介电常数的增加，静电纳米纤维的直径明显变小，纤维表面也逐渐光滑；纳米纤维的形貌对体外药物释放速度有较大影响。,19,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,通过开环聚合，熔融缩聚和酯交换反应，可制得高分子量聚乳酸蓖麻油酸共聚酯，这类聚酯对水溶性抗癌药物在磷酸盐缓冲液的条件下进行释放，前60天聚合物几乎不发生变化，药物能以持续浓度释放，而且高水溶性抗癌药物在这种聚乳酸的释放速率要比低水溶性抗癌药物高。聚己内酯酸(PCL)聚己内酯是具有良好药物通透性能的高分子材料，在医学领域已经有广泛的应用，
9、所以对PCL的研究也很多。,20,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,早在70年代就提出PCL可用作药物控释载体，并对其药物通过性和生物降解性进行了系统研究。PCL的降解分两个阶段进行：第一个阶段为分子量不断下降但不发生形变和失重，起始分子量6.6万的PCL在体内可以完整保存2年；第二阶段是低分子量的PCL开始变为碎片并发生失重，最终降解物逐渐被有机体吸收和排泄而不蓄积于体内，因此可以用作体内的药物控制释放材料。,21,缓控释制剂的特点:, 对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒
10、副作用。 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。,医用高分子材料 （临床医学）,22,缓控释制剂的不足：, 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,医用高分子材料 （临床医学）,23,一、缓释、控释制剂释药原理和方法,缓、控释制剂主
11、要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。,医用高分子材料 （临床医学）,24,（一）溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小,医用高分子材料 （临床医学）,25,以扩散为主的缓、控
12、释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散,（二）扩散原理,零级释放,不呈零级释放，符合Higuchi方程,医用高分子材料 （临床医学）,26,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：,1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂,医用高分子材料 （临床医学）,27,释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此
13、类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,医用高分子材料 （临床医学）,28,（四）渗透压原理,利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,医用高分子材料 （临床医学）,29,只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放
14、与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。,医用高分子材料 （临床医学）,30,由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物- 树脂- 药物 + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+,（五）离子交换作用,医用高分子材料 （临床医学）,31,二、缓释、控释制剂的设计,1.理化因素 （1）剂量大小: 一般0.5-1.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性,（一
15、）影响口服缓释、控释制剂设计的因素,医用高分子材料 （临床医学）,32,（1）生物半衰期：半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）吸收：缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。,生物因素,医用高分子材料 （临床医学）,33,（二）缓释、控释制剂的设计,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2-8h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物
16、，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。,1.药物的选择,医用高分子材料 （临床医学）,34,2.设计要求,（1）生物利用度（bioavailability) 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。,医用高分子材料 （临床医学）,35,（2）峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药
