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1、他汀类药物 心血管保护作用新进展,来适可在肾移植中作用评估（ALERT） 试验背景和研究设计 结果 结论 来适可干预预防研究（LIPS） 试验背景和研究设计 结果 结论,内 容,两个特定的心血管事件高危人群： 肾移植受者肾移植受者心血管事件的发生率和死亡率极高 PCI术后患者PCI术后患者依然具有很高的心血管事件发 生率,背景 两个高危人群,氟伐他汀 能否应用于肾移植受者?,LDL 胆固醇,HDL胆固醇,总胆固醇,-26.5%,7.4%,-15%,血脂水平变化(%),2003年5月28日，美国FDA批准来适可用于冠心病的二级预防,唯一与环孢素没有相互作用的他汀类药物 与常用的心血管药物(如华法
2、令、钙离子拮抗剂、ACEI、-受体阻滞剂和抗血小板药等)合用，耐受性良好 适用于冠心病二级预防 多项试验证实，氟伐他汀可安全有效地降低肾移植受者的致粥样硬化脂质,肾移植受者选择氟伐他汀的理由,来适可在肾移植中作用评估（ALERT）： 第一项专门研究他汀类药物对肾移植受者临床疗效 里程碑试验 来适可干预预防研究（LIPS）： 第一项专门研究他汀药物对首次PCI术后患者临床疗 效的里程碑试验,两个里程碑式试验,来适可在肾移植中作用评估（ALERT） 试验背景和试验设计 试验结果 试验结论,大多数肾移植病人术前已合并1种或多种心血管疾病，一半以上的肾移植病人有高血脂症； 肾移植术后患者心血管事件的发
3、生率和死亡率极高，心血管事件是肾移植术后患者最常见的死亡原因。 ALERT是第一项专门研究他汀类药物对肾移植术后患者心、肾终点影响的里程碑试验。,背 景,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 2102例肾移植受者，随机分组，接受氟伐他汀（40mg-80mg/日）或安慰剂治疗 随访5 - 6年 研究者发起与主导 主要终点：主要心血管不良事件,试验设计,来适可在肾移植中作用评估（ALERT） 试验背景和试验设计 试验结果 试验结论,172,148,140,132,108,100,156,116,124,0,164,LDL, 低密度脂蛋白; ITT, 意向性分析. 图中数值用均值和标准差表现.,LDL
4、-C (mmol/L),0,1.5,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,4.4,3.8,3.6,3.4,2.8,2.6,4.0,3.0,3.2,0,4.2,安慰剂,氟伐他汀,LDL-C (mg/dL),LDL-C水平的变化,ITT, 意向性分析. 在基线水平按国家及冠心病分层分析.,随机化后（年）,发生事件患者比例 (%),氟伐他汀,安慰剂,6.0,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,0.0,0.5,P=0.031,38%,10,9,5,0,8,7,6,4,3,2,1,累积心源性死亡发生率（ITT）,LDL-C基线水
5、平与临床事件(安慰剂对照)危险关系,RR/LDL-C单位增加,95% CI; P值,所有不良事件 感染 胃肠 恶性肿瘤 皮肤乳头状瘤 非皮肤黑色素瘤 黑色素瘤 血液肿瘤 实质脏器肿瘤 其他 肌肉骨骼 肝胆,1029 (98.5) 678 (64.9) 562 (53.8) 296 (28.3) 138 (13.2) 116 (11.1) 2 (0.2) 11 (1.1) 57 (5.5) 38 (3.6) 526 (50.3) 38 (3.6),身体系统 n (%),氟伐他汀 (n=1045),安慰剂 (n=1049),1034 (98.6) 671 (64.0) 541 (51.6) 316
6、 (30.1) 115 (11.0) 137 (13.1) 5 (0.5) 18 (1.7) 52 (5.0) 52 (5.0) 531 (50.6) 57 (5.4),常见相关不良事件发生率,来适可在肾移植中作用评估（ALERT） 试验背景和试验设计 试验结果 试验结论,ALERT 是第一次对肾移植受者的心脏终点进行前瞻性观察的大型干预试验 与安慰剂比较，氟伐他汀可以显著减少心源性死亡危险达38% 和心源性死亡/非致死性 MI 危险达35%，差别均具有统计学意义 降低MACE发生的趋势 氟伐他汀可使 3/4 患者达到预防 CHD 的LDL-C目标值 在恶性肿瘤, 感染, 与药物相互作用高危总
7、体中，氟伐他汀的不良事件率与安慰剂近似,结 论,已有试验证明，不仅对肾移植患者， 对首次经导管治疗成功后冠心病患者， 来适可亦具有显著的心血管保护作用。,来适可干预预防试验（LIPS） 试验背景和试验设计 试验结果 试验结论,PCI介入治疗可以在短期内显著改善心肌缺血症状，但PCI术后主要不良心血管事件的发生率仍然很 LIPS是第一个专门研究他汀药物对首次PCI术后患者临床疗效的前瞻性试验 LIPS 入选了具有中等胆固醇水平的患者,背 景,接受PCI治疗人数增长迅速 首次PCI术后患者处于CHD早期阶段,在10个国家57个中心进行随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究 1677例首次成功的PCI术
8、后患者，随机分组，接受氟伐他汀 80 mg/天或安慰剂治疗 对患者的随访持续了至少3年（最多4年） 受试者入组期为1996年4月至1998年10月,PCI, 经皮冠脉介入治疗. Serruys PW. JAMA. 2002; 287(24):3215-22.,研究设计,首次成功的 导管治疗术后 冠心病患者,氟伐他汀 40mg 每天两次，3-4年,安慰剂 每天两次，3-4年,主要终点：首次PCI术后无主要不良心血管事件的时间,总胆固醇 3.5mmol/L且7.0 mmol/L 甘油三酯4.5 mmol/L,试验流程,男性或女性，18至80岁之间 单支或多支血管进行了首次成功的PCI 在随机分组前
9、6周内没有进行降脂治疗 基线血脂水平: TC135-270mg/dL（3.5-7.0mmol/L） 心梗后或糖尿病患者中最高TC为 212 mg/dL （5.5mmol/L） TG 400mg/dL（ 35 kg/m2,PCI, 经皮冠脉介入治疗; BMI, 体重指数. Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.,排除标准,来适可干预预防试验（LIPS） 试验背景和试验设计 试验结果 试验结论,随机化后年数,Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.,LDL -C（mg/dL）,安慰剂,6 周,氟伐他汀,0.5,1.5,2
10、,2.5,3,3.5,4,1,0,0,100,150,75,130,P0.001,LDL-C水平的改变,主要终点：无MACE生存时间,无 MACE 的受试者（%）,MACE, 主要不良心血管事件. Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.,安慰剂,氟伐他汀,2.0,3.0,4.0,1.0,危险性降低 22%,P=0.0127,高危受试者 (存活百分比) 氟伐他汀 844 (100.0) 703 (84.2) 666 (80.9) 647 (80.2) 250 (78.3) 安慰剂 833 (100.0) 686 (83.6) 642 (78.8) 610
11、(76.1) 228 (72.6),LIPS：生存时间,服用氟伐他汀的多支血管病变组无事件发生率 与服用安慰剂的单支血管病变组相似,0 1 2 3 4,100 90 80 70 60,P=0.19,对所有的组: P0.01,时间 (年),Serruys PW. 第四届国际心血管研讨会. 2003,病人无事件发生率（%）,100 95 90 85 80 75 70 65 60,0 1 2 3 4 5,非糖尿病，安慰剂(n=741),非糖尿病，氟伐他汀(n=715),糖尿病，安慰剂(n=82),糖尿病，氟伐他汀(n=120),糖尿病病人服用氟伐他汀后其无事件发生率 优于服用安慰剂的非糖尿病病人,时
12、间,（年）,病人无事件发生率（%）,Serruys PW. 第四届国际心血管研讨会. 2003,LIPS：生存时间,来适可干预预防试验（LIPS） 试验背景和试验设计 试验结果 试验结论,LIPS是第一个专门研究他汀类药物是否能够预防或减少冠心病患者首次PCI术后MACE发生的前瞻性研究，证明来适可能够显著降低 MACE发生率达22% LIPS 支持对PCI术后患者，无论其基线血脂水平如何，都应早期常规应用他汀类进行降脂治疗 在所有PCI术后患者中来适可将LDL-C降低到 100 mg/dL (2.60 mmol/L) 以下，达到NCEP ATP III的推荐标准 来适可 80 mg/日（40
13、mg，每日两次），具有良好的安全性,PCI, 经皮冠脉介入治疗; MACE, 主要不良心血管事件;CPK, 肌酸磷酸激酶; ULN, 正常上限. NCEP ATP III: 国家胆固醇教育项目成人治疗小组会议III,结 论,针对心血管事件特定的两个高危人群：肾移植受者和PCI术后患者，来适可 均具有显著的心血管保护作用； 对于肾移植受者和PCI术后患者，无论其基线血脂水平如何，都应早期常规应用氟伐他汀预防心血管事件的发生。,PCI, 经皮冠脉介入治疗; MACE, 主要不良心血管事件; MI，心肌梗死,总 结,来适可能够显著减少肾移植受者心源性死亡危险达38%,和心源性死亡/非致死性MI危险达35%；,来适可能够显著降低首次PCI术后冠心病患者MACE发,生率达22%；,
