药理学 (8)教程教案

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1、Chapter 18,抗 精 神 失 常 药 antipsychotic drugs,精神障碍袭向现代人,全球有近四分之一，我国亦有10%的人受到失眠,抑郁症,精神分裂症的困扰,10月10日-世界精神卫生日,1991年，尼泊尔提交了第一份关于世界精神卫生日活动的报告。之后的10多年里，先后有100多个国家参与这一活动。 WHO将每年的10月10日正式定为世界精神卫生日。,精神失常(psychiatric disorders)是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。,精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。,情绪高涨，联想迅捷，动作增多,情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观

2、厌世，还有自杀倾向,神经衰弱和癔病，焦虑不安,抗精神病药,抗躁狂药,抗抑郁药,抗焦虑药,脑内5-HT能系统功能的缺损 GABA神经元的退变 NA功能的不足 兴奋性氨基酸系统功能低下 脑内DA系统功能亢进,精神分裂症的病因学说,左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症 未治疗的型患者，脑内DA受体数目显著增加 减少DA的合成和储存能改善病情 目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂,脑内DA受体及其亚型 近年来应用重组DNA技术确定脑内存在5种DA 亚型受体，但在药理学上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分别称为： D1样受体 D1、D5 D2样受体 D2、D3、D4,黑质纹状体通

3、路（D1、D2样受体）：是锥体外系运动功能的高级中枢。 DA帕金森病（帕金森综合症） DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病） 中脑边缘系统通路 中脑皮质通路 结节漏斗通路（ D2样受体）：内分泌调控,D2样受体，与精神活动、思维、情感反应有关。 DA 精神分裂,多巴胺能神经通路及主要功能,主要功能是调节人体的姿势、肌张力及协调肌肉运动，以协助随意运动,氯丙嗪,阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体，如吩噻嗪类。 中脑-边缘系统 中脑-皮层系统 但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质纹状体通路的D2样受体所致。,抗精神病作用机制,阻断5-HT受体，如氯氮平和利培酮，几无锥体外系反应。部分地区

4、已作为精神分裂征的首选药。 氯氮平：选择性D4亚型受体阻断剂（M,受体有亲和力） 利培酮：阻断5-HT2亚型受体强于阻断D2受体,吩噻嗪类：氯丙嗪；奋乃静 硫杂蒽类：氯普噻吨，氟哌噻吨 丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多、匹莫齐特 其他类：五氟利多，舒必利，氯氮平、利培酮,吩噻嗪类 phenothiazines,氯丙嗪 chloropromazine,奋乃静 perphenazine,主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物,口服吸收不规则，受多因素影响；IV易得血栓性静脉炎，宜深部肌肉注射,消除随年龄递减，老年患者应减量。,90与血浆蛋白结合，高亲脂性 易透过血脑屏障，脑内药物浓度高

5、,吸收,分布,代谢,排泄,氯丙嗪 chloropromazine (冬眠灵 wintermin),体内过程,DA受体（D2）：抗精神病,M受体：抗胆碱作用 （口干、便秘、排尿困难等）,pharmacological action,抗精神病作用（较强抑制，神经安定作用）,对中枢神经系统强大的抑制作用 能显著控制活动状态和躁狂状态，不损伤感觉能力 动物 减少自发活动，易诱导入睡，刺激有良好的觉醒 不引起麻醉 减少攻击行为，易驯服 正常人 安静、活动减少、感情淡漠、对周围事情不敢兴趣 易入睡、易唤醒,抗精神病作用（神经安定作用）,精神分裂患者： 能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定

6、、生活自理。 但对抑郁无效，甚至加重病情,机理：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体。由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用,氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量,镇吐作用：强,小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。 不能对抗前庭刺激引起的呕吐。 顽固性呃逆有效。,机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体 大剂量则直接抑制呕吐中枢。 还能抑制呃逆调节中枢。,对体温调节的作用：强,抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降,降温特点 (1)不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较） (2)受环境温度影响,阻断M-受体

7、：作用较弱（口干、便秘、 排尿困难等副作用）,试用于巨人症,精神分裂症：首选药,对急性患者效果显著，对慢性疗效差,对精神分裂症主要用于型，对 型疗效差甚至加重病情,不能根治，需长期用药甚至终生治疗,Clinic uses,呕吐和顽固性呃逆,多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐。 对顽固性呃逆也有效,对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，由前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕,低温麻醉和人工冬眠,2、人工冬眠：冬眠合剂（氯丙嗪，度冷丁，异丙嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥,1、低温麻醉：配合物理降温,常见不良反应,锥体外系反应,过敏反应,急性中毒反应,精神异

8、常,惊厥或癫痫,Adverse reaction,1、常见不良反应,中枢抑制症状 嗜睡、淡漠、无力,阻断M受体：口干、便秘、视物模糊 阻断受体：体位性低血压,内分泌系统 乳房肿大、闭经、生长减慢,植物神经系统,局部刺激症状 静脉注射可致血栓性静脉炎,宜深部肌肉注射,帕金森综合征,急性肌张力障碍,静坐不能,肌张力，肌震颤，动作迟缓，流涎,（中老年多见）,坐立不安，反复俳徊,强迫性张口，伸舌，斜颈及呼吸吞咽困难,（中青年多见）,（青少年多见）,2、锥体外系反应,?,氯丙嗪阻断D2受体,黑质纹状体通路,Ach能N元,DA能N元,兴奋性递质,抑制性递质,调节肌张力， 协助随意运动,Ach能N元占优势,

9、肌张力,阻断黑质 纹状体通路D2受体,2、锥体外系反应,迟发性运动障碍（tardive dyskinsia),(表现为不自主口-面部刻板动作),机制：阻断了DA受体 DA受体数目上调 DA功能增强,手足徐动症和舞蹈性病变 口 - 舌 - 颊三联症： 吸吮、舐舌、咀嚼,不能用中枢抗胆碱药对抗。 用抗DA药,部分患者长期用药后还可引起一种特殊而持久的运动障碍,意识障碍、萎靡、淡漠等，注意区别,全身抽搐，又癫痫史易诱发,皮疹，接触性皮炎，肝损害、粒细胞减少,3、精神失常,4、惊厥和癫痫,5、过敏反应,6、急性中毒反应,洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透,昏睡、血压下降至休克，心肌损害，

10、心电图异常。昏迷至死。,氯氮平（clozapine）,苯二氮卓类，P163,特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的5-HT、DA受体D4亚型。,不良反应：粒细胞缺乏 几无锥体外系反应,对I型及II型精神分裂征均有效，部分地区已做为首选药，也用于氯丙嗪所致的迟发性动动障碍。,掌握内容: 氯丙嗪药理作用(包括作用机理)、临床应用及主要不良反应。 熟悉内容: 氯丙嗪的体内过程，急性中毒的表现。 了解内容: 精神失常的表现及病因，氯氮平的作用特点,Key points,Chapter 19,镇 痛 药 P172 analgesic drugs,概 述 吗 啡 可 待 因 度 冷 丁 美 沙 酮 镇 痛 新

11、,Outline,Definition Classification 躯体痛 快痛（剧痛） 慢痛（钝痛） 内脏痛 神经痛,Introduction,Examples of Pain Scales,缓解疼痛的药物分类：,阿片类镇痛药：作于CNS，不影响意识，缓解疼痛及不愉快情绪，易成瘾。又称为成瘾性镇痛药、麻醉性镇痛药 解热镇痛药 其它：局麻药、抗抑郁药 卡马西平,非麻醉性镇痛药,阿片受体激动药：吗啡 阿片受体部分激动药：镇痛新 其它镇痛药：曲马多、罗通定,阿片(opium)-罂粟（Papaver somniferum）未成熟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱。,吗啡 (1803年分离，占opiu

12、m 总碱10%） 可待因（甲基吗啡，1832年分离） 海洛因（1874年合成的二乙酰吗啡，成瘾性极强 仅有毒理意义）,菲类化合物镇痛,异喹林类化合物松弛平滑肌、舒张血管,罂粟碱,第一节：阿片受体激动药,阿片生物碱类,Fresh capsule of opium poppy,Cut capsule showing latex exuding from cut,Opium,Once used as medical in pain killing.,The oldest in drug family,Morphine,Epurated from opium Pain killing in medic

13、al treatment Breathe difficulty,Heroin Family,Snorting the powder.,Type 2 Light grey and brown,Type 3 Brown or grey,Type 4 Purely white,Brown sweets,Marijuana,Origin from India,A Forest of Cannabis plant(印度大麻）,A glance at ecstacy tablets,（一）化学结构 1、保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C） 2、与菲环B相稠合的N-甲基哌啶环 3、连接环A与环C和氧桥 4

14、、环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基,一、化学结构及构效关系,吗啡（morphine),（二）构效关系,1、环A上酚羟基氢原子被甲基取代，镇痛作用则减弱（如可待因）,3、叔胺氮被烯丙基取代，不仅镇痛作用减弱且成为吗啡的拮抗药，如烯丙吗啡和纳络酮,2、环A、C上羟基被甲氧基取代，无镇痛（蒂巴因）,4、破坏氧桥及17位无侧链，则是催吐药（DA激动剂，阿扑吗啡）,【Pharmacokinetics】,1、口服易吸收，首关消除多，25%。临床上常 用皮下注射或椎管内注射给药； 2、约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合,仅有少量药 物通过血脑屏障。 3、肝脏代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸活 性强于吗啡；

15、4、肾排泄，肾功能减弱者或老年人吗啡-6-葡 萄糖醛酸排泄慢，易中毒。,1、中枢神经系统 （1）镇痛：强大，迅速缓解各种疼痛 选择性高，不影响意识及其他感觉； 对慢性持续性钝痛间断性锐痛，神经痛效果差 同时伴镇静、欣快感（euphoria) 椎管内注射可产生节段性镇痛 作用持续4-6小时 作用机理：与激动CNS特定部位（脊髓胶质区、丘脑内测、脑室、导水管周围）的阿片受体有关,pharmacological action,阿片受体 Opioid receptors,各亚型间具有60%的同源性 G-蛋白偶联受体,阿片受体 Opioid receptors,m, d, k-R,阿片受体的天然底物 内

16、源性阿片样物质（opioid peptides）,-内啡肽 脑啡肽 强啡肽,阿片肽起着神经递质或神经调质或神经激 素样作用，对痛觉、神经内分泌、心血管 活动和免疫反应起重要调节作用。,阿片肽,Pain,Sensory fibre,谷氨酸,P物质,疼痛的产生,内源性阿片肽,阿片受体,+,抗痛,1.抑制AC，促进钾离子外流，减少钙离子内流，突触后膜 超极化，减弱信号传导 2.增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制作用,Morphine acts in several sites to produce analgesia,Morphine,analgesic mechanism of morphine,镇静和致欣快：激动中脑边缘系统和蓝斑核的阿片受体。,镇痛：激动脊髓胶质区、丘脑内